在过去的 20年里 ,支气管哮喘 (简称哮喘 )的发病率在世界范围内呈上升趋势 ,特别是在发达国家 ,哮喘发病率增加了将近 1倍 ,达到了流行的人数。这一现象引起了全世界 ,尤其是工业化国家及其医学科学家的广泛关注及重视 ,从而极大地推动了哮喘基础研究的进程。近年来 ,在分子遗传学、细胞分子生物学及分子免疫学等方面已经取得了令人瞩目的进展。

    哮喘及气道高反应性相关基因的克隆

    目前 ,有研究认为 ,哮喘是一种在遗传易感人群发生的、与数种基因相关的、与环境因素影响关系密切的复杂性遗传疾病。

    最近 ,研究者克隆成功的 ,与哮喘发生及气道高反应性存在相关的基因有两个 :一是 ,Ｔｉｍｌ基因。人类Ｔｉｍｌ基因位于 5号染色体。学者们认为 ,与哮喘发病相关的一些细胞因子基因即位于这一染色体区域。Ｔｉｍｌ基因产物表达在Ｔ细胞上 ,通过影响Ｔ细胞的分化来调节Ｔ细胞白细胞介素 4的产生、Ｔｈ2细胞的分化以及气道高反应性的发生发展。Ｔｉｍｌ基因的遗传变异可以增强或防止Ｔｈ2细胞依赖的哮喘气道炎症。二是 ,ＡＤＡＭ 33基因。该基因位于 20号染色体 ,主要与气道上皮细胞损伤后的修复有关。ＡＤＡＭ 33基因表达在肺的成纤维细胞及支气管平滑肌细胞表面。反复上皮损伤 ,可能通过上皮—间充质细胞的信息交流引起该基因产物过表达以及修复机制的异常 ,导致了气道重塑的形成及哮喘的发生发展。有研究表明 ,ＡＤＡＭ 33基因的单核苷酸多态性与哮喘发生及气道高反应性存在显著相关。

    气道的结构细胞与气道重塑

    上皮损伤是哮喘气道的典型特征。国外有学者在上皮 -间充质营养单位学说中提出 :哮喘气道上皮细胞正常修复机制受损 ,引起转化生长因子、促纤维细胞生长因子与促上皮生长因子 -ＥＣＦ之间的生成失衡 ,继而导致哮喘气道重塑 ,是难治性哮喘的重要发病机制。因此 ,气道上皮细胞与免疫炎细胞之间的信息交流 ,可能在局部黏膜免疫系统调节中发挥重要作用。气道结构细胞的重塑 ,特别是上皮细胞在损伤后修复过程中的重塑 ,有可能产生新的信号转导通路 ,屏蔽了变应原诱导的机体正常Ｔ细胞免疫耐受机制 ,进而促进了局部黏膜免疫炎症的发生发展。

    免疫机制

    近年来 ,有关哮喘发病机制的“卫生学说”指出 ,童年时代感染过某些致病菌对于预防日后哮喘病的发生具有重要意义。有研究进一步表明 ,胃肠道暴露于细菌或细菌产物能够促进免疫系统的成熟 ,预防哮喘的发生。胃肠道细菌对于发育过程中的免疫系统效应 ,可能是通过Ｔｏｌｌｌｉｋｅ受体介导 ,而抑制Ｔｈ2型免疫反应的发生。变应原诱导的Ｔ细胞免疫耐受丢失以及Ｔｈｌ/Ｔｈ2失衡是哮喘发病的关键因素。

    在黏膜发生的抗炎 ,即免疫炎症机制主要包括 :第一 ,变应原激活诱导的Ｔ细胞免疫耐受。其调节Ｔ细胞生成和抗原特异性Ｔ细胞删除 ,即抗原激活诱导的Ｔ细胞程序性死亡。乳酸杆菌即能增强上述变应原诱导的免疫耐受 ,从而减轻了变应性炎症。第二 ,Ｔｈｌ/Ｔｈ2平衡。ＧＡＴＡ - 3是一种选择性在Ｔｈ2表达的转录因子 ,其与白介素 5启动子的转录激活区结合而诱导白介素 5的转录激活 ,是变应性气道炎症发生发展的重要因子。Ｔｂｅｔ是另一种重要的转录因子 ,在控制Ｔ细胞介导黏膜免疫炎症中起着关键性的作用。Ｔｂｅｔ缺陷的小鼠呈现Ｔ细胞依赖的 ,伴有白介素 13和白介素 4释放增加的气道高反应性支气管炎症。新近研究提出 ,是ＧＡＴＡ - 3/Ｔｂｅｔ的平衡决定了Ｔ细胞在黏膜表面的命运 ,决定了Ｔｈｌ/Ｔｈ2平衡的稳定性。

    基于分子免疫学研究的深入 ,数种与哮喘变应性炎症相关的重要细胞因子拮抗剂已开始进入临床实验阶段 ,如人源化的白介素 5单克隆抗体、可溶性白介素 4受体拮抗剂、抗人ＣＣＲ3单克隆抗体和甲基化的ＲＡＮＴＥＳ等等。免疫疗法特别是特异性免疫治疗是惟一能根治哮喘的方法 ,但目前沿用的常规注射方法效率极低 ,难以推广。目前 ,人们正在研究更有效的免疫治疗途径及方法 ,已为有可能根治哮喘带来希望的曙光。

作者：未知 文章来源：不详 更新时间：2006-11-2