摘要

　　一项随机双盲研究旨在比较两种不同剂量的可乐必妥 (左氟沙星 , l e v o f l o x a c i n )和头孢呋辛酯对慢性支气管炎急性化脓性发作病人的疗效 ,特别评估可乐必妥敏感性对临床结果的影响。 124例可评估病人经 7天口服可乐必妥 250m g或 500m g一天一次 ,或头孢呋辛酯 250m g一天两次。于治疗前、治疗结束后第 1天、第 7天监测痰培养。肺炎链球菌分离株敏感性用哥伦比亚血琼脂中琼脂稀释法和纸片稀释法测试 ,其他所有菌株单一的用纸片稀释法测试。大多数感染用可乐必妥比头孢呋辛酯消失快 :接受 500m g可乐必妥剂量病人 68%感染清除 ,而接受 250mg可乐必妥病人 63%感染清除 ,对比药头孢呋辛酯的清除率低得多 ( 48% )。对所有治疗前肺炎链球菌株 ( n =39) ,可乐必妥的 M I C在 0. 25m g /L和 2m g /L之间 (几何平均数 0. 9 5m g /L ) ,同治疗后菌株的相似 (n =32,平均 1. 11m g /L )。除 1株外 ,所有肺炎链球菌菌株对青霉素 G均敏感 ( M I C≤ 0. 06m g /L ),其余菌株被 0. 5m g /L青霉素 G抑制 ,但全部菌株对可乐必妥都敏感。某些治疗前绿脓杆菌菌株对可乐必妥耐药 ,但许多耐药菌株是后来才出现的。在纸片稀释法中所有卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌菌株对可乐必妥高度敏感 ,研究中仅 2例病人耐受不好而中断抗菌药使用。研究结果表明 ,尽管肺炎链球菌和绿脓杆菌感染病人有治疗失败者 ,但可乐必妥治疗中 ,肺炎链球菌菌株中并不对可乐必妥迅速出现耐药性 ,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌自然的耐药性较少见。

　　许多不同种抗菌药被提倡用于治疗慢性支气管炎急性化脓性发作的病人。大多数这些发作由流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌这三大呼吸道致病菌引起 ,而且在某些地区这些致病菌的抗生素的耐药性在增加。尽管大环内酯类具有良好的药效学曲线 ,但对流感嗜血杆菌的活性只是中度的。此外 ,对复方新诺明和四环素的疗效地区差异亦可能引起局部的问题。

　　基于这些理由 ,观察新一代氟喹诺酮类抗菌药的发展引起人们很大的兴趣。老一代氟喹诺酮类 (环丙沙星和泰利必妥)和最近已上市或正在发展中的化合物 ,诸如克林沙星 ( c l i n a f l o x a c i n )、加替沙星 ( g a t i f l o xa c i n )、可乐必妥 (混合的泰利必妥混旋体的左旋异构型 )、莫西沙星 ( m o x i f l o x a c i n )、司氟沙星 (s p a r f l o x a c i n )和曲伐沙星 ( t r o v a f l o x a c i n ) ,均有良好的药效学特性 ,他们胃肠道吸收良好、组织穿透力优异、支气管分泌物中浓度接近或超过血液浓度。流感嗜血杆菌菌株几乎都对这些药 ( MI C≤ 0. 03m g /L )高度敏感 ,卡他莫拉菌大部分菌株的 M I C为 0. 03～ 0. 125mg /L。然而 ,直到最近 ,临床上氟喹诺酮类并非总对肺炎链球菌感染有效 ,主要因为 M I C在 1mg /L或 2m g /L ,而司氟沙星更稍低些。

　　本项随机双盲研究的主要目的是对比可乐必妥每日两种不同剂量与头孢呋辛酯 ,对 140例慢性支气管炎急性化脓性发作病人的临床和微生物效果。次要目的是治疗前、可能的话还在治疗后 ,评估可乐必妥对体外新鲜肺炎链球菌菌株的抗菌活性。

　　材料和方法

　　病人

　　调查的主要特点之一是紧密监测整个研究期间病人情况。标本取自治疗前、治疗结束 (研究第 8天 )和研究第 14～15天 ,进行追踪培养 ,为了鉴定在治疗结束之后复发或再感染 ,是否可能同使用可乐必妥有关或发展成对该药的耐药性。额外的追踪定在研究第 28～ 30天 ,尽管其价值仍有争论。全部病人按医学研究会的定义有慢性支气管炎急性化脓性发作和上一年化脓性发作的次数证明。

　　排除既往有结核或呼吸道恶性病变病人 ,及有明显肝功能、肾功能障碍者。

　　使用两种不同口服剂量的可乐必妥 ,即 250或 500m g一天一次。对照药为头孢呋辛酯 250m g一天两次。为了防止病人偏倚而使用双模拟法 ,研究是随机和双盲的 ,所有药物均服用 7天。研究经 D e W e v e r Zi e k e n h ui s (目前为 A t r i u m医疗中心 )的医学伦理委员会批准 ,而且全部病人都签署知情同意书。

　　实验室方法

　　咳痰按标准 D u t c h培养操作在消毒盐水中冲洗 3次。接种于下述纸片 :C o l u m b i a血琼脂 ( O x o i d ,B a s i n g s t o k e ,英国 )含 5%去纤维羊血 ( E . Sl a n g e n , M a a s t r i c h t ,荷兰 ) ,巧克力琼脂 (在灌注纸片前同一培养基保持在 8 5℃ , 15分钟 )。肺炎链球菌用特别选择的培养基 (含氨曲南 2 5m g /L的 Co l u m b i a血琼脂 )。培养皿在 37℃、 6 % C O _ 2中过夜接种 ,所有分离株用标准实验程序鉴定。

　　肺炎链球菌 M I C测量用 C o l u m b i a血琼脂中琼脂稀释法 ,如前所述 ,可乐必妥浓度从 0. 06～ 8m g /L。

　　接种物含 T o d d - H e w i t t肉汤稀释成近 0. 5M c F a r l a n d混浊物的过夜生长。培养皿接种用 D e n l ey半自动多头接种器在每个接种点放出 1μ l。培养皿还在 37℃、 6% C O _ 2中过液孵育。终点为接种部位有 2个或更少菌落。此外 ,可乐必妥 M I C测量还从其他医院或全科门诊病人的常规诊断实验室取来的 121株肺炎链球菌中进行。肺炎链球菌菌株的纸片稀释法在标准 C o l u m b i a血琼脂上进行 ,接种同琼脂稀释法。在 6% C O _ 2过夜孵育后测定抑制圈大小。流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌菌株用含 5%溶化马血 ( s l a n g e n )和 11m g /L烟酰腺嘌呤二核苷酸的 I s o S e n s i t e s t培养基 ( O x o i d )上测试。

　　结果

　　临床结局

　　表 1示研究组病人临床资料 ,将 140例病人随机化 ,其中 46例为可乐必妥 250m g治疗组 , 45例为可乐必妥5 00m治疗组 , 49例为头炮呋辛酯组。表 1中有 16例病人因某种原因未做进一步分析 ,其余 124例可评估病人在3个治疗组中年龄和上一年平均发作次数均类似。大部分病人在此期间有过 2次或以上发作。但可乐必妥 500m g组病人平均数稍多 ,此外 ,该组中男性病人稍多。

　　三组治疗前痰培养结果如表 2所示 ,尽管三组致病菌分布相似 ,但卡他莫拉菌感染在可乐必妥 500m g组较少。表3显示三组病人在治疗结束和结束后 7天追踪期的培养结果 ,值得注意的是 , 2个可乐必妥组均含肺炎链球菌治疗失败者。