特应性皮炎亦称变应性湿疹 ,它约影响到全球人口总数的 10%～ 20%,并是儿童最为常见的一种慢性皮肤疾患。已有疗法包括口服抗组胺药物、局部用润滑剂、局部用多塞平 (ｄｏｘｅｐｉｎ/Ｚｏｎ ａｌｏｎ)和局部用皮质激素等。局部用皮质激素通常用于治疗中至重度特应性皮炎 ,但这类药物较高浓度长期使用时会导致皮肤萎缩和肤色改变 ,而长期使用较强效力皮质激素还可能对下丘脑 -垂体轴产生系统效应并由此抑制儿童生长。

    可喜的是 ,人们已在过去几年内对特应性皮炎的病理生理学有了更多的了解。特应性皮炎的急性和慢性炎症响应可能是由不同的白细胞介素引起的。靶向这些病理生理学因子已经导致发展产生了一类新的特应性皮炎治疗药物 ,其中包括局部用他克莫司 (ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ/Ｐｒｏｔｏｐｉｃ)。它于 2000年 1 2月在美国首次获得批准用于治疗中至重度特应性皮炎 ,本文介绍这一新药的作用机制及其疗效与安全性。

    1.开发背景

    局部用他克莫司是自局部用皮质激素出现以来人们获得的第一个新颖的中至重度特应性皮炎治疗药物。他克莫司具大环内酯类物质结构 ,属免疫抑制剂 ,其口服制剂于 19 9 4年在美国首次上市 ,用作肝、肾同种移植术后排异反应的预防药物。

    环孢素也是一个免疫抑制剂 ,其口服制剂虽已被批准用于牛皮癣和特应性皮炎的治疗 ,然而它实际应用却受到较高副反应发生率的很大限制。而局部用环孢素因在临床试验中不能获得一致疗效 ,故迄今未获准上市。相比之下 ,他克莫司不仅在系统给药时显现具有与环孢素相似的结果 ,而且它还有分子量较小、皮肤渗透性良好的特点 ,适宜用作局部用药。局部用他克莫司由日本藤泽制药公司开发和生产 ,为乳膏剂 ,有 0. 03%和 0. 1%浓度两种规格。

    2.作用机制

    局部用他克莫司已在体外显现可以结合至Ｔ细胞上的特定受体 ,由此提高胞内钙浓度并随后引发一系列反应而抑制某些基因 ,主要是白细胞介素 - 2、4和 5等细胞因子的转录。他克莫司也有降低白细胞介素 - 8受体基因生产和抑制免疫球蛋白Ｅ结合受体生产的作用。也许正因为他克莫司可以影响多种白细胞介素 ,所以它才会对急性和慢性特应性皮炎治疗均有效。给药 3和 7天后进行活组织检查还已发现 ,局部用他克莫司能够减少Ｔ细胞和嗜酸性细胞浸润。

    3.临床试验

    局部用他克莫司对成人患者的疗效已经得到数项研究的确认。其中一项双盲、安慰剂对照研究显现 , 215例中至重度特应性皮炎患者 ,经随机接受每日两次涂敷 0. 03%、0. 1%或 0. 3%他克莫司乳膏或赋形剂治疗 3周 ,并以特应性皮炎严重程度等级量表予以评价。结果三治疗组得分依次分别降低 67%、83%和 75%,而赋形剂组得分仅下降 22%。局部用他克莫司三治疗组间的疗效没有统计学显著差异 ,且它们对患部在面部、颈处或躯干处的作用也呈等效。局部用他克莫司治疗较之赋形剂惟一显现具有统计学意义差异的副反应是局部用药有皮肤灼烧感 ,但并未提高患者的中止治疗率。

    在另一项包括 6 32例中至重度特应性皮炎患者的研究中 ,患者经随机分组分别接受每日两次赋形剂或 0. 03%或 0. 1%的他克莫司乳膏治疗 12周。结果经医师评价 , 9 0%赋形剂组改善患者的比例仅为 6. 6%,而两他克莫司乳膏组的相应值分别为 27. 5%和 36. 8%,两治疗组作用显著优于对照组。同样 ,以 50%改善患者比例为指标予以评价 ,赋形剂组为 19 . 8%,而两他克莫司乳膏组分别高达 62%和 73%。两治疗组作用差异在治疗病情更为严重或具大表面积患部 ,或在治疗黑种人时表现得最为显著。他克莫司乳膏因副反应而致患者中止治疗的比例较赋形剂高约一倍。

    局部用他克莫司也已在儿科研究中被证实有效。一项随机、双盲、赋形剂对照研究显现 , 7～ 16岁儿童患者每日两次涂敷 0. 03%、0. 1%或 0. 3%他克莫司乳膏或赋形剂治疗 23天后 ,结果经医师评价确认 ,三治疗组特应性皮炎改善 75%以上儿童患者的比例在 60%～ 70%之间 ,而赋形剂组的相应值是 38%。

    在另一项研究中 , 351例 2～ 15岁中至重度特应性皮炎儿童患者分别接受 0. 03%或 0. 1%他克莫司乳膏或赋形剂治疗 12周后 ,结果经医师评价 , 50%以上改善患者比例在两治疗组中分别为7 3 %和 78%,而赋形剂组仅为 27%。研究发现 ,两治疗组的皮肤灼烧感和水痘副反应发生率都高于对照组 ,且这些副反应似无剂量依赖性。

    4.安全性

    局部用他克莫司在临床试验中最常见的副反应是局部用药皮肤有灼烧感。后者发生率虽在46%～ 58%之间 ,但主要出现在开始治疗的早期。瘙痒报告率为 46%,然此发生率与赋形剂无统计学显著差异。他克莫司乳膏使用患者的单纯性疱疹和疱疹性湿疹发生率高于赋形剂 ,但所有研究均未发现它可导致实验室检查指标异常。局部用他克莫司没有皮肤萎缩副反应。

作者：未知 文章来源：不详 更新时间：2006-11-2