托吡酯 (Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ ,商品名 :妥泰 ,Ｔｏｐａｍａｘ ,以下简称ＴＰＭ )是一种新型抗癫药物。自19 9 5年在国外上市以来 ,进行了大量的临床研究 ,证实是较为有效的抗癫新药。
ＴＰＭ抗癫有多种作用机制 ,包括 :阻断电压依赖的Ｎａ +通道 ,减少样波发放 ;通过与受体或其亚基结合 ,增强γ氨基丁酸 (ＧＡＢＡ)的活性 ,减低谷氨酸 (Ｇｌｕ)的兴奋性。ＴＰＭ与传统的抗癫药物 (ＡＥＤ)合用治疗成人部分性癫及难治性癫是有效的 ,亦有试验证明ＴＰＭ单药治疗部分性癫有效。
本试验对ＴＰＭ单药治疗癫有效剂量的预测 ,是依据过去我们对ＴＰＭ加治难治性癫 (ＩＥ)的经验和对药物交互作用药代动力学的了解。过去我们对ＩＥ治疗 ,是在原抗药 (ＡＥＤ)的基础上加用ＴＰＭ ,这时有效剂量的中位值为 200ｍｇ;如用ＡＥＤ为肝酶诱导剂 (如卡马西平等 ),虽ＴＰＭ不影响原用ＡＥＤ的血浓度 ,但原ＡＥＤ为肝酶诱导剂就可减低ＴＰＭ的血浓度 (约减低 40%左右 ),再加上该单治大多为非ＩＥ ,所以我们预计单药有效剂量的中位值为 100ｍｇ/ｄ。因此 ,我们采用ＴＰＭ缓慢增量 ,达 100ｍｇ/ｄ作为有效治疗剂量的初步目标。
资料和方法
19 9 9年 3月至 2000年 6月在我院门诊就诊 ,经ＣＴ或ＭＲＩ检查 ,除外颅内占位病变、血管畸形或其他进行性病变的癫患者 31例 ,其中 1例因用药 9天体重减轻 5ｋｇ而停药退出 ,故共分析3 0例病人。年龄 3. 5～ 84岁 ,平均 (32. 58± 20. 43)岁。入组病人用药前 1个月内癫发作频率≥1次 ,近期未曾用ＡＥＤ或既往曾使用过ＡＥＤ ,但停药≥ 1个月的患者。以下情况不纳入ＴＰＭ单药治疗组 :3个月内有强直、阵挛发作状态者 ;有进行性或变性疾病者 ;有恶性病变者 ;过去 6个月内服用乙酰唑胺等碳酐酶抑制剂、维生素Ｃ(>2ｇ/日 )以及长期服用抗酸剂或钙剂 ,或可能导致肾结石的药物 ;有肾结石或妊娠妇女 ;正在服用“中成药”治疗的患者。
入组病人癫类型包括 :简单部分性发作 (ＳＰＳ)、复杂部分性发作 (ＣＰＳ)、继发全面强直阵挛性发作 (ＧＴＣＳ)及其他类型 ,包括强直发作 (ＴＳ)、肌阵挛发作 (ＭＣＳ)。
用药剂量及加药方法目标平均维持剂量为 100ｍｇ ,儿童酌减 ,个别患者根据癫控制情况酌情增加用药剂量。基本按共同规定程序加药 :第 1周每晚服 25ｍｇ ;第 2周每日晨服 25ｍｇ ,晚服25ｍｇ;以后按每周加 25ｍｇ方法 ,平均加至 100ｍｇ(50ｍｇ ,每日 2次 )。加药期为 4～ 8周。观察时限分 3期 ,即基础期、加药期、稳定期。基础期指用药前 4周 ,观察记录癫发作情况 ;加药期 4～ 8周 ;稳定期 12周。观察癫控制情况及用药后的反应。
患者应按规定用药 ,正确填写观察日记。
疗效观察观察每种类型癫的控制情况 ;比较基础期及稳定期每种类型发作及发作频率中位数 (Ｍｅｄｉａｎ)的变化。稳定期后 4周与基础期相比较 ,癫发作次数减少≥ 75%为显效 ,包括完全控制的病例 ;减少≥ 50%为有效 ;<50%为无效 ;用药后发作次数增加计为恶化。
安全性评估观察、记录不良反应 :每个病人自己填写用药观察日记 ,记录用药后的不适 ,并由医师加以检查和评定 ,并采取相应的措施。
用药前进行内科及神经系统检查 (包括生命体征 :体重、血压、脉搏、呼吸 ),记录ＥＥＧ及ＥＣＧ ,作血常规 (血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数 )和尿常规检查 ,行肾功能 (尿素氮、肌酐 )、肝功能(ＳＧＰＴ、ＳＧＯＴ、碱性磷酸酶 )、血糖检查及头部ＣＴ或ＭＲＩ检查。患者分别于加药期及稳定期复诊 ,除ＣＴ、ＭＲＩ、ＥＥＧ外 ,重复以上的检查。资料采用ＳＰＳＳ软件进行数字统计。
结果
病人资料分析
病人为 19 9 9年 3月至 2000年 6月我院门诊患者 ,符合入组标准的 31例病人纳入ＴＰＭ单药治疗组。 1例女性患者 (病程 26年 ,为复杂部分性发作 )服用ＴＰＭ 9天 (处于 25ｍｇ到 50ｍｇ加药期 )体重减轻 5ｋｇ ,自行停药退出。余 30例均进入稳定期 ,统计稳定期癫发作情况。 30例病人病程为 2. 5个月～ 54年 ,平均 (9 . 6± 12. 6)年。目标剂量为 100ｍｇ,平均维持剂量为 (130± 70)ｍｇ ,最小 50ｍｇ ,最大 400ｍｇ。基础期癫发作类型 :ＳＰＳ 6例 ,ＣＰＳ 8例 ,ＧＴＣＳ 19例 ,其他类型包括ＴＳ 1例 ,ＭＣＳ 2例。各型癫基础期发作次数的中位数分别如下 :ＳＰＳ 10次 ,ＣＰＳ 8. 5次 ,ＣＴＣＳ 2次 ,ＴＳ +ＭＣＳ 10次。
效果
1. 30例病人稳定期癫发作次数与基础期比较见表 1。其中 1例患者基础期癫发作类型为ＣＰＳ ,加用ＴＰＭ达 250ｍｇ时 ,癫程度减轻 ,由ＣＰＳ转化为ＳＰＳ ,但发作次数仍较频繁 ,ＴＰＭ渐加量到 400ｍｇ,观察 12周 ,ＳＰＳ发作次数仍无明显减轻 ,后停ＴＰＭ换药 ,本例计为无效病例。
2.本组病人病程 10年以上的 10例 ,其他 20例病程均小于 10年 ,比较两组的治疗效果 ,见表2。显然病程 <10年的控制率 (75%)高于病程 >10年者的 (50%),虽然二者无统计学差异 ,这与病例数较少有关 ,需继续扩大观察。
3.分别计算基础期及稳定期癫发作情况 ,各种发作类型ＳＰＳ、ＣＰＳ、ＧＴＣＳ及其他 (ＴＳ +ＭＣＳ)的显效率分别为 83. 3%、62. 5%、73. 7%、100%,总有效率分别为 9 0%、75%、89 . 4%、100%,ＣＰＳ及ＧＴＣＳ无效及恶化的比率分别为 25%、15. 8%(比率相对稍高 )。
4.每种发作类型基础期与稳定期癫发作次数的中位数变化 ,见表 3。由于例数较少 ,且稳定期ＧＴＣＳ及ＳＰＳ发作控制的病例较多 ,稳定期的中位数均为 0。
5.安全性评估
(1)本组中 18例出现不良反应 ,占 60%。共有 28种不良反应 , 89 . 3%为轻度无需处理 ,中等程度有 3例 ,占 10. 7%。 21种出现在加药期 , 7种在稳定期。症状持续时间多为 1～ 4周 ,较短暂 ,仅 4例症状持续时间较长。常见的不良反应类型见表 4。
(2)本组除 3例儿童外 ,成人病例 27例中体重减轻 12例 ,减轻 1～ 8ｋｇ ,平均 (2. 54± 2. 41)ｋｇ;体重增加 4例 ,平均增加 2ｋｇ ;另 11例体重无明显变化 (40. 7%)
(3)本组 30例中 1例用药前肝功能明显异常 ,经进一步检查证实为乙肝活动期。给予ＴＰＭ治疗 (维持剂量 200ｍｇ),同时治疗乙肝 ,稳定期后复查肝功能较前好转。有 2例用药后出现一时性转氨酶轻度增高 ,可能无临床意义 (ＴＰＭ维持剂量 100ｍｇ)。有 1例用药前后均有碱性磷酸酶升高 ,但无临床症状 ,未给予特殊处理。
讨论
既往多中心试验、安慰剂对照研究证明 ,ＴＰＭ加用治疗难治性部分性癫发作或ＴＰＭ单药治疗部分性发作均有效 ;本试验证明 ,ＴＰＭ单药治疗部分性发作、继发强直 -阵挛性发作、强直发作及肌阵挛发作均有效。
文献报道 ,ＴＰＭ 1000ｍｇ单药治疗部分性发作有效率为 84%,而对照组ＴＰＭ 100ｍｇ的有效率仅为 21%。本试验采用ＴＰＭ目标剂量 100ｍｇ ,平均剂量 130ｍｇ , 30例病人癫控制有效率为86. 6%,对各型癫控制的有效率亦大于 75%,证明ＴＰＭ单药、小剂量治疗癫效果明显。试验显示 ,病程长于 10年的患者其癫发作控制的有效率为 70%,而病程小于 10年的患者其有效率为 9 5%,提示癫应早期治疗 ,且此时单药治疗有效。
本试验ＴＰＭ的用药剂量较小 (平均 130ｍｇ),但癫控制的有效率较高 ,分析原因可能与以下因素有关 : (1)ＴＰＭ的多重作用机制 ;(2)本试验总例数偏少而轻型及病程短的病人相对偏多 ;(3)可能与人种差异有关 ,与欧美人群相比 ,我国人口用药剂量相对小些 ,但目前尚未确定最有效的维持剂量。本试验中维持剂量范围在 50～ 400ｍｇ ,平均 130ｍｇ/日 ,说明个体差异较大 ,用药应实行个体化。
本试验中难治性癫有 2例 ,ＴＰＭ与卡马西平合用时仍有癫发作 ,计为基础期 ,停用卡马西平后 ,采用ＴＰＭ单药治疗。 1例病人癫类型由ＣＰＳ转为ＳＰＳ ,发作程度减轻 ,但发作次数并不减少 ,观察 20周后换药。 1例病人观察 17周后出现癫持续状态 ,自行停用ＴＰＭ ,本例计为恶化 ;对该例病人进行了长期的追踪 ,使用拉莫三嗪 (75ｍｇ/日 )及丙戊酸钠 (0. 8ｇ/日 )治疗 ,发作仍频繁 (3～ 4天一次 ), 2个月后更频 ,曾一天有 3次ＧＴＣＳ发作 ,后又改为ＴＰＭ(150ｍｇ/日 )加卡马西平 0 . 6 /日治疗 , 9个月后又犯 1次 (2 001. 05. 11),ＴＰＭ加到 2 50ｍｇ/日 ,至今 1年未犯。因此 ,难治性癫改为单药治疗应慎重。另外ＴＰＭ和卡马西平作用于Ｎａ +通道机制不同 ,二者药效学上是否有协同作用 ,尚需进一步研究。
ＴＰＭ不良反应较轻 ,中枢神经系统的症状较常见 ,如厌食、头晕及头痛等 ,本试验中不良反应以嗜睡、行为异常、记忆障碍、感觉异常较多见 ,多为轻度及中等程度 ,与文献报道近似 ,且加药期多见 (21/28例次 ),大多数持续时间较短。
记忆障碍虽出现率不高 (17. 9 %),且绝大多数为一过性。而个别病人虽程度轻 ,但持续时间稍长 ,这也是病人和家属较关心的问题 ,值得我们进一步研究 ,以提出更有效的防治措施。本试验中成人病例体重减轻者占 44. 4%,减轻的范围与文献报道 5%～ 7%接近。
ＴＭＰ单药治疗癫效果明显 ,可作为一线抗癫药物 ,且不良反应较轻 ,较为安全 ,临床应用前景广阔。维持剂量应个体化 ,对中度不良反应者尚需进一步观察 ,并寻找改善的方法。
