(ＡＥＤ)敏感 ,相反 ,却会被另一些药物恶化。指导儿童癫痫治疗决策的主要理念包括 :综合征诊断 ,轻度或中度癫痫的特殊治疗目标 ,新药的作用 ,用药不当的风险。

　　诊断是治疗的指南

　　对于癫痫的诊断只能基于仔细的病史采集或临床观察、体检和获得数据的一致性分析。确定了病人的发作类型后 ,医师就必须做出癫痫状态或综合征的诊断假设。癫痫发作的年龄、家族史、发作频率和类型、脑电图 (ＥＥＧ)和神经影像学数据都很重要。缺乏症状学的信息时 ,则应教会病人和家属识别哪些是需要回忆和形容的重要症状和体征。拍摄下病人发作时的录像带 ,很有帮助 ,应鼓励父母们记录孩子的发作。

　　发作年龄和发作类型

　　发作年龄、发作类型和频率的数据是综合征诊断的第一步。有些发作类型有年龄相关性 ,甚至有固定的发作年龄 ,且会在特定年龄缓解。发现在年龄界限外的发作时 ,要立即重新评估临床病史。

　　1.儿童期癫痫发作包括所有已知发作类型 :局限性发作 (件或不伴意识丧失 )、癫痫性痉挛、典型和不典型的失神发作、肌阵挛发作 ,强直型、失张力型和强直阵挛型发作。

　　2.青年起病的癫痫通常表现为部分性、肌阵挛性、全身性强直阵挛发作 (ＧＴＣＳ)或偶有失神发作。失张力性或强直性发作则几乎不会在青年起病。

　　3.成年起病的癫痫发作类型通常为部分性 ,或特发性癫痫的ＧＴＣＳ或肌阵挛性抽搐。

　　发作频率

　　癫痫的发作频率是帮助确定病变严重程度的另一个重要因素 ,也可提供正确诊断癫痫类型的可能性。按照定义 ,一个诊断为失掉发作性癫痫的患儿每天要有多次发作。如果一例患儿 1周仅报告有数次失神发作 ,可能大多数发作都被忽视了 ,要么就是诊断错误。

　　其他因素

　　完整的病史应该包括发作前驱症状和对发作时主观感受的描述 ,以及发作特点和持续时间。了解发作前和发作后的征象 (如意识模糊、先语、嗜睡或入睡 )以及明确发作时的环境也很重要。其他对综合征诊断的要点还包括 :诱发因素、神经科疾病和家族史。家族史也特别重要 ,因为某些癫痫综合征为孟德尔遗传 ,某些复杂遗传的癫痫家族为高外显率的单基因显性遗传 ,早期确定病变的临床和进化谱很有帮助。为什么治疗癫痫综合征很重要 ?

　　只要可能 ,就要用综合征诊断来指导治疗 ,最好用高把握度的研究证实药物疗效。不同药物在不经选择的患者群中表现为“作用类似”并不奇怪。比如 ;苯巴比妥、苯受英、卡马西平和丙戊酸钠对“新诊断的儿童期癫痫”的部分性和全身性发作均相当有效。

　　综合征的特异性体现在药物有效性及使癫痫恶化的反作用。特异性有时也包括癫痫的病因 ,不仅仅包括临床电模式。例如 ,有报道称 ,继发于结节性硬化的婴儿肌阵挛对氨己烯酸疗法反应最佳 ,卡马西平对夜间额叶癫痫高度有效 ,另一方面 ,卡马西平、氨己烯酸、拉莫三嗪和加巴喷丁有恶化或诱发某些发作类型的倾向 ,虽然在不同综合征的背景下 ,又有控制作用 (表1)。

　　何时开始治疗决定儿童癫痫开始治疗的时间不应硬性划分 ,而应根据每个患儿的情况。经典的指征是 :“一次发作不是癫痫”不应开始治疗 ,而“两次发作即为癫痫”应该开始治疗 ,或是“仅ＥＥＧ改变不应治疗”在大部分患者可能正确 ,但如果用于所有病人 ,就变得极为危险。通常失神、肌阵挛、强直和失张力性发作的发作频繁 ,一旦明确出现 ,就不要延误治疗。

　　癫痫无诱因发作后的复发风险是 33%,在复发者中 , 25%仅发作 2次 ,可以延迟治疗。这个原则适用于单次无诱因发作、几乎所有发热惊厥和发作次数少的罗朗多癫痫 ,以及孤立发作的青少年患者。

　　对某些进一步发作可能引起严重损害的患儿 ,不应推迟药物治疗。任何年龄都应该考虑到癫痫致猝死的潜在风险。尤其是对儿童癫痫综合征 ,若延误治疗会中断性干扰认知发育 (尤其多发于儿童癫痫性脑病 )。

　　治疗常见的和复杂的严重癫痫

　　大多数常见癫痫 (如失神发作或轻型局限性癫痫 )用最方便和最便宜的方式控制癫痫发作而无副作用是合理的目标。复杂和严重癫痫的主要治疗目标是尽量减少发作次数 ,直至不影响患儿融入社会。

　　发作间期ＥＥＧ放电的治疗

　　癫痫性脑病的概念 :癫痫性脑病占 3岁前癫痫患儿的 40%,发生于癫痫发作和 (或 )癫痫性ＥＥＧ异常时 ,可致神经和认知发育及功能损害。有些患儿 (如Ｄｒａｖｅｔ综合征 )无可见病灶 ,但源自固定病灶的功能障碍可以自动扩展至解剖相邻区域和回路 (如对侧 ,这些可能都远离原发灶 )。许多癫痫综合征或疾病不论是否发现结构异常 ,均有癫痫性脑病的基础性临床表现和电生理改变。如果发现了明确的致癫痫性结构异常 ,且药物治疗失败 ,外科治疗则很可能会成功地预防或“治愈”癫痫性脑病。

　　“发作间期”ＥＥＧ放电致皮质功能障碍及治疗 :有些Ｌａｎｄａｕ -Ｋｌｅｆｆｎｅｒ综合征患儿多数情况不能进行外科处理 ,治疗必须依赖药物 ,我们应假设严重癫痫样ＥＥＧ活动是认知恶化的原因 ,“发作间期”ＥＥＧ放电事实上可能就是较高级皮质功能的“发作”。

　　首先应努力判定严重异常ＥＥＧ伴随的认知障碍是一般性还是特异性。如果ＥＥＧ放电起着诱因作用 ,即图谱异常与功能障碍类型间有相关性 ,并时间相关性也提示功能障碍是在ＥＥＧ放电后出现的 ,则应开始治疗并评价疗效。如果使用苯二氮、乙琥胺或丙戊酸钠几周后脑电图放电不消失 ,就应采用类固醇治疗 ,并以减少ＥＥＧ异常的最低剂量维持至少几个月 ,以后根据个体的临床和ＥＥＧ反应进行调整。

　　新药的地位及治疗选择

　　在没有明确诊断癫痫综合征时应首选广谱ＡＥＤ。任何时候都应尽可能选择对发作类型有特异作用的药物。对所有病例均应考虑到 ,某一特定类型癫痫均有几种ＡＥＤ作用相似或相同 ,副作用和用药难度将是判断首选药物的重要因素。

　　痉挛性癫痫 :痉挛性癫痫主要见于典型的Ｗｅｓｔ综合征。传统治疗为促肾上腺皮质激素(ＡＣＴＨ)[(3～ 240)ＩＵ/ｋｇ/ｄ]或类固醇疗法[氢化可的松为 (10～ 25)ｍｇ/ｋｇ/ｄ] ,治疗 2周到几个月 ,其中 20%～ 35%的病人复发。氨己烯酸常作为首选药 ,其他为丙戊酸钠、苯二氮类、维生素Ｂ＿6和免疫球蛋白。大剂量 [(100～150)ｍｇ/ｋｇ/ｄ]氨己烯酸能控制 50%～ 60%病人的痉挛 ,特别是有症状的病例。用氨己烯酸治疗的儿童中约 35%在治疗的头 (5～ 14)天内症状被完全控制 ,而应答率在头 2～ 3个月还会升高 ,复发率相对较低。结节性脑硬化是氨己烯酸的特别好的适应证 ,患者的耐受性好 ,治疗的撤退效应 (相关不良反应 )罕见。对婴儿痉挛症的有效性与ＡＣＴＨ和类固醇相当 ,但起效更快、副作用明显减少。有研究者建议把氨己烯酸作为婴儿痉挛症的首选药。但药物暴露时间与视野缺陷发生间的关系尚不清楚。

　　幼儿痉挛性癫痫发作大多都伴有严重癫痫样ＥＥＧ异常和认知减退 ,应作为类婴儿痉挛症尽可能进行积极的治疗。较大儿童在积极治疗前 ,应对实际残疾水平充分评估。局灶发作性癫痫 :局灶 (或部分 )发作性癫痫为有症状癫痫 (也包括隐原性型 ),其治疗应考虑以下因素 : (1)药物控制发作的有效性 ;(2)不良事件问题 ;(3)药代动力学特征 ;(4)病人的特殊或唯一情况 ;(5药物相互作用 ;(6)治疗费用。

　　首选ＡＥＤ通常因临床医师的个人习惯而异。丙戊酸钠和卡马西平单药治疗对于新诊断癫痫症中的癫痫高灶性发作和ＧＴＣＳ的儿童作用相似 ,副作用大多轻微 ,几乎不需要撤药。苯妥英、苯巴比妥和扑米酮不应再作为首选药物使用 ,尤其在儿童。

　　首选药物失败后 ,从一种单药治疗 (Ａ )转换到另一种药物 (Ｂ)应经过一个转换期 ,此时两种药物 (Ａ +Ｂ)都用全剂量。在转换期内 (应足够长 ,以便与先前和后来的单药治疗比较 ),检验两种药物合用的作用。

　　如果药物不能合理控制发作 ,就应采用外科治疗。有些脑结构性病灶 ,特别是引起癫痫性脑病或胚胎发育不良性肿瘤的进展性皮质或血管病灶 ,应该早期手术治疗。

　　对于特发性局灶性癫痫的治疗只适宜经常发作引起忧虑的患儿 ,其他患儿通常应延迟治疗。如果有了治疗指征 ,就应该以一种经典药物开始 ,如丙戊酸。也可用卡马西平 ,它对罗兰多棘慢波的作用比对典型尖波放电更有效 ,加巴喷丁等没有已知严重副作用的药物也可能有帮助。

　　典型失神发作性癫痫 :典型失神发作只发生于三种综合征 :儿童失神性癫痫、青少年失神性癫痫和青少年肌阵挛 ,对其的初步治疗仍然是丙戊酸钠。有些病人可能对丙戊酸抵抗 ,但对乙琥胺或两药联用有反应。近来的主要突破是对全剂量丙戊酸或乙琥胺抵抗或出现不良反应事件的患儿 ,加用小剂量拉莫三嗪可控制典型失神发作。但当失神发作伴肌阵挛时 ,拉莫三嗪的效果可能比不上丙戊酸 ,而乙琥胺似乎不能有效控制全面性惊厥发作。

　　肌阵挛发作性癫痫 :伴肌阵挛发作的特发性全面性癫痫的首选药物是丙戊酸钠。丙戊酸抵抗的病例应试用氧异安定或乙琥胺。左乙拉西坦可能有助于难治性青少年肌阵挛性癫痫 ,并有助于抑制或消除光敏感性癫痫光惊厥发作时的ＥＥＧ反应。

　　Ｄｒａｖｅｔ综合征 (严重肌阵挛性癫痫 )对所有药物都很抵触 ,但丙戊酸和苯二氮或许对其稍有改善。氧异安定和细胞色素Ｐ450抑制剂、苯并二唑基二甲基戊烯醇 (ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ)、伴或不伴非诱导剂丙戊酸 ,对Ｄｒａｖｅｔ综合征有效 ,而拉莫三嗪无效 ,甚至可能加重病情。

　　肌阵挛性发作 ,尤其是伴起立不能肌阵挛性发作中伴有全面性强直阵挛发作、失神状态的撤退和发作 ,最有效的药物是丙戊酸、乙琥胺、拉莫三嗪和苯二氮。

　　Ｌｅｎｎｏｘ -Ｇａｓｔａｕｔ综合征 :其用药指导原则 :

　　1.可能需要联合用药 ,或监测ＡＥＤ水平 ,以避免镇静过度 ,并发现实质性生物学异常 ,特别是对精神障碍的儿童。

　　2.应避免不断调整用药 ,以等待暂时性自发加重的自发改善。

　　3.少数病例可选用姑息性外科治疗 ,即胼胝体切断术。

　　非典型性失神发作可用丙戊酸、乙琥胺或拉莫三嗪治疗。常在自发性加重时特别是发作状态出现时暂时或长期使用苯二氮 ,氧异安定似乎有效 ,且患者的耐受性可能比其他苯二氮类更好。强直性发作可能对卡马西平或苯妥英治疗有部分反应 ,但这些药物可能加重非典型性失神发作。托吡酯能减少失张力性发作 ,以及强直阵挛和强直性发作。非氨酯已用于Ｌｅｎｎｏｘ -Ｇａｓｔｒｕｔ综合征的治疗 ,能显著减少所有发作类型 ,包括失张力性发作。非氨酯和丙戊酸可能具有协同作用 ,使发作普遍减少。但非氨酯伴有严重的潜在危及生命的并发症 ,包括肝炎和骨髓抑制 ,故每次处方都要每两周监测肝功和血液学参数。拉莫三嗪能有效减少强直性、强直阵挛性和失张力性癫痫发作 ,可减少全面性强直 -阵挛、强直和肌阵挛“大”发作。对于Ｌｅｎｎｏｘ -Ｇａｓｔａｕｔ综合征的患儿 ,联合一种对发作类型有广谱疗效的药物 (如丙戊酸钠 )及另外一种对强直性发作更有特异性的靶向药物 (如托吡酯 )可能有益。联合卡马西平和丙戊酸 ,或拉莫三嗪和托吡酯 ,或者特别是丙戊酸和拉莫三嗪可能对某些患者有用。

　　结论

　　治疗癫痫的目标是控制癫痫发作 ,同时兼顾生活质量 (包括维持认知功能 )。选择最佳治疗首先应正确认识发作的主要类型 ,然后是正确诊断癫痫或者癫痫综合征。有些癫痫综合征是良性的 ,已知很少发作。这些病例常设必要治疗。当不可能完全控制发作时 ,应以一种广谱药物开始治疗。在局灶性癫痫患者中 ,应谨慎选择一些病例早期施行外科手术 ,以避免多年的无效药物治疗。对几种药物治疗已经失败又不能外科治疗的严重病例 ,可采用简单合理的联合用药 ,但应警惕不良反应事件特别是认知障碍导致严重的发育损害。

　　ＡＥＤ的特异性是比较有限的 ,某些药物有特定的适应证 (表 2),如氨己烯酸用于婴儿痉挛症 ,丙戊酸用于典型性失神发作或青少年肌阵挛性癫痫。药物也有特定的禁忌证 ,包括由于药物选择不当造成的某些发作类型加重或反常反应。