丙戊酸 (Ｖａｌｐｒｏａｔｅ  德巴金 ,ＤｅｐａｋｉｎｅＴＭ)是目前世界上治疗癫痫的最常用药物 ,其应用于癫痫临床治疗的历史已经超过 35年。 2002年 8月 ,ＣＮＳＤｒｕｇｓ上发表了由德国汉诺威兽医学、毒理学和药理学学院药理系的ＷｏｌｆｇａｎｇＬ  ｓｃｈｅｒ教授和意大利Ｐａｖｉａ大学内科学和治疗学系的临床药理部门的ＥｍｉｌｉｏＰｅｒｕｃｃａ教授撰写的两篇综述 ,对丙戊酸的药理和临床应用进行了详尽的论述 ,现整理如下。

　　历史背景

　　丙戊酸于 1882年由Ｂｕｒｔｏｎ首次人工合成 ,但是直到 19 62年偶然发现其有抗惊厥作用 ,才开始被应用于临床。此前 ,丙戊酸被用作测试新化合物抗惊厥作用的载体。研究人员发现 ,无论用何种药物和何种剂量进行测试 ,结果均为阳性。这就导致人们对丙戊酸进行研究 ,最终证实其能有效对抗由药物引起的癫痫。

　　独特的结构

　　丙戊酸是只有一个分支的脂肪酸 ,与其他抗癫痫药物在结构上有着显著不同。丙戊酸的多种作用机制和不同的功效可能与其独特的结构有关 ,但任何一个药理机制均不能完全解释其对神经组织众多的效用 ,以及其在治疗癫痫和其它脑部疾病的临床效应。与许多抗癫痫药一样 ,虽然可以用许多药理机制来解释丙戊酸独特的抗癫痫功效 ,但其确切的作用机制目前还不明了。

　　抗惊厥作用存在多重机制

　　由于丙戊酸有多种不同的药理学效应 ,因此很难确定究竟哪一个神经化学或者神经生理作用是与其抗惊厥作用有关。已经有大量证据表明 ,丙戊酸能增加γ-氨基丁酸 (ＧＡＢＡ)的周转。因此推测其可通过增强大脑某些特殊区域ＧＡＢＡ ,控制癫痫异常脑电波发生和播散。然而 ,与ＧＡＢＡ拟似药选择性地作用于ＧＡＢＡ通路不同 ,丙戊酸可通过多种途经在儿童和成人癫痫患者中发挥抗惊厥作用。

　　对Ｎ -甲基 -Ｄ -天门冬氨酸 (ＮＭＤＡ)受体介导的神经兴奋的抑制与丙戊酸的抗惊厥效应可能密切相关。通过多种途经来改变神经兴奋和抑制之间的平衡无疑是丙戊酸的一大优点 ,这也可能是其有多种药效作用和对多种不同神经系统疾病有效的基础。

　　丙戊酸能增强ＧＡＢＡ的作用和抑制谷氨酸盐 /ＮＭＤＡ的作用 ,这可能是其治疗癫痫部分性发作和强直一阵挛发作的药理机制。但是这并不能解释丙戊酸为什么能治疗非惊厥性发作 ,如失神。有报道认为 ,丙戊酸能减少ＧＨＢ的释放 ,可能与其能治疗非惊厥性癫痫发作有关。此外 ,丙戊酸能够调节一系列与细胞生存相关的因子 ,这可能是其神经保护和营养作用的基础。

　　Ｌ  ｓｃｈｅｒ教授指出 ,“丙戊酸的任何一个药理机制都无法完全解释其对神经组织众多的效用以及其在治疗癫痫和其它脑部疾病的临床作用。不同癫痫发作类型有着不同的分子和细胞学的改变 ,丙戊酸具有多种神经化学和神经生理的药理作用可以解释其广谱的抗癫痫作用。”

　　临床疗效

　　20世纪 60年代末和 70年代初 ,在对其他抗癫痫药无效的癫痫患者中进行评价了丙戊酸的临床疗效。临床试验证实 ,用丙戊酸进行辅助治疗 ,对全身性和部分性发作的癫痫都有效。最有价值的证据来自于随后的几项随机对照研究 ,研究在新确诊的部分性发作 (伴随或者不伴随继发性全身发作 )和 /或原发性强直一阵挛发作的癫痫患者中 ,对丙戊酸和其他一线抗癫痫药的疗效进行了比较。

　　在 20世纪 9 0年代初期 ,由英国医学研究委员会资助的一项为期 3年的随机对照研究发现 ,丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥在治疗癫痫原发性强直一阵挛发作或者部分性发作上的疗效是相似的。但是如所预期的那样 ,上述几种药物在用药耐受性上存在显著差别。因药物副作用而终止用药的发生率 ,在服用丙戊酸患者中为 5%,而在服用苯妥英钠、卡马西平和苯巴比妥患者中分别为 3%、11%和 22%。在儿童部分性发作或者全身性强直一阵挛发作的癫痫患者中进行的一项随机研究也得出类似的结果 ,丙戊酸、卡马西平和苯妥英钠在疗效上没有明显差别 ,但是因为药物副作用而退出研究 ,在服用苯妥英钠患者中较为常见约为 9 %,而服用丙戊酸和卡马西平者仅为4%。由于在行为和认知方面无法接受的副作用 ,苯巴比妥在该研究中被取消了。

　　随后 ,英国成人ＥＰＩＴＥＧ试验 ,一项规模更大的单一药物治疗的随机对照试验重点比较了丙戊酸和卡马西平的疗效。通过 3年的随访 ,发现丙戊酸和卡马西平对癫痫部分性发作或者原发性强直一阵挛发作都非常有效。两种药物都有着良好的耐受性。在服用卡马西平初期 ,不良反应 (尤其是皮疹 )的发生率略高。因此 ,在治疗持续至少 6个月时 ,继续服用丙戊酸的患者数要明显高于服用卡马西平的患者 ,分别为 9 0%和 75%。而在儿童患者中进行的另一项试验设计完全一致的研究也同样发现 ,丙戊酸和卡马西平都非常有效 ,而且都有着良好的耐受性。

　　比较丙戊酸和卡马西平疗效的第 3个主要的大规模随机临床试验由美国退伍军人管理局下属的一个合作组织负责 ,研究对象是复杂局限发作性和继发性强直一阵挛发作性患者。其中一半患者从未接受过治疗 ,另一半接受过平均为期 8年疗效不理想的治疗。结果发现 ,在控制癫痫强直一阵挛发作上 ,丙戊酸和卡马西平疗效相似 ,但是在控制癫痫复杂部分性发作上 ,卡马西平优于丙戊酸。这可能是由于受试者中部分性发作性癫痫的程度较重。应当强调的是 ,在其他一些研究中 ,丙戊酸的有效性是通过治疗难治性癫痫患者得以证实的。

　　最近 ,Ｃｏｃｈｒａｎｅ合作组织完成了一项对丙戊酸、苯妥英钠和卡马西平随机对照试验的荟萃分析。受试对象都是新确诊的部分性发作性癫痫和原发性强直一阵挛发作性癫痫的患者 ,都仅接受单一药物治疗。丙戊酸和苯妥英钠的比较数据基于 669名患者的临床研究资料 ,两者在所检测的主要结果上没有总体差异。丙戊酸和卡马西平的比较数据基于 5项临床试验总计 1265名患者的临床研究资料。对部分性发作性癫痫而言 ,除了在距第一次发作的时间这一指标上 (该指标明显受到所选择药物的起始剂量的影响 )卡马西平优于丙戊酸外 ,两者在其他所检测的终点上都无明显差异。对原发性强直一阵挛发作性癫痫而言 ,尽管两者没有显著差异 ,但是丙戊酸有优于卡马西平的趋势。一项为期 1年的研究对丙戊酸和抗癫痫新药奥卡西平进行了疗效比较 ,受试对象为新确诊为部分性发作性癫痫和原发性强直一阵挛发作性癫痫的患者 ,均用单一药物进行治疗。结果发现 ,两者在疗效和耐受性方面均无明显差异。一个值得注意的现象是 ,类似的研究发现 ,奥卡西平的耐受性要优于卡马西平和苯妥英钠。许多临床试验的结果提示 ,在治疗儿童和成人癫痫中 ,丙戊酸可能是所有抗癫痫药中作用最广的药物。除了用于治疗部分性发作性和全身发作性癫痫外 ,已经证实丙戊酸对难治性的Ｌｅｎｎｏｘ -Ｇａｓｔａｕｔ综合征和Ｗｅｓｔ综合征均有效。

　　用药安全性

　　根据临床研究和上市后长期应用所积累的大量经验 ,丙戊酸在癫痫治疗中的风险 /效益比是非常理想的。

　　历史上 ,丙戊酸的成功经历曾经受到三个安全性问题的困扰。

　　2 0世纪 70年代 ,临床上观察到极少数患者出现特异性急性肝损。现在已经知道 ,在年龄低于2岁尤其是联合应用其他抗癫痫药 ,以及同时存在某些代谢性肝病和以前有肝病等危险因素的情况下 ,患者容易发生肝损。及早发现和迅速停药可以显著减少严重肝损的发生。值得一提的是这些危险因素也可导致特异性胰腺炎。

　　第二个安全性问题是在 20世纪 80年代初期提出的。其焦点是 ,妇女在怀孕前 3个月服用丙戊酸能增加胎儿畸形的危险性。如果妇女计划怀孕而且需要用丙戊酸治疗 ,则建议在怀孕前合理用药 :用单一药物治疗 ,服用最低有效剂量 ,每日至少分 2～ 3次服用 (每日 2次需缓释制剂 ),以及在怀孕前补充叶酸。

　　另外在 20世纪 9 0年代 ,临床医师提出了有关丙戊酸可能增加体重和对一些年轻女性中有遗传倾向生殖系统疾病影响的问题。目前为止 ,只有有限的资料提示 ,丙戊酸能增加这些生殖系统疾病的发生率 ,但体重增加可能是治疗中最为困扰的一个副作用 ,应当对这两种现象进行严密观察。

　　非促惊厥作用

　　与其他某些抗癫痫药不同 ,丙戊酸引起癫痫发作加重的危险性很低。抗癫痫药的促惊厥作用是指一个抗癫痫药能加重以往对之有效的癫痫的发作 ,或者导致新类型癫痫的发作。这种无法预计的副作用通常在抗癫痫药非中毒剂量初始应用后不久出现。即使是在超治疗的高剂量情况下 ,丙戊酸也不产生任何促惊厥作用。这和其他一些抗癫痫药形成鲜明对比。其他药物包括苯妥英钠、卡马西平和氨己烯酸在高剂量时在动物模型中都可产生促惊厥作用 ,并可加重癫痫患者的发作。由于其广谱的抗癫痫作用和没有促惊厥作用 ,丙戊酸可以用于治疗任何一种癫痫。

　　与其他抗癫痫药的相互作用

　　临床研究显示 ,单独应用丙戊酸对各种癫痫发作和综合征都是有效的。但是丙戊酸和其他一些抗癫痫药之间的相互作用还是值得一提的。动物试验和临床研究显示 ,丙戊酸与卡马西平、乙琥胺、非氨酯和拉莫三嗪合用时能增强抗癫痫效果。

　　Ｌ  ｓｃｈｅｒ教授评论说 ,“Ｂｒｏｄｉｅ等报告的丙戊酸和拉莫三嗪之间的协同作用伴随着由拉莫三嗪所致皮疹发生的危险性增高。但是当拉莫三嗪以非常低的初始剂量与丙戊酸合用时 ,这种危险性能被降低到最小程度。”Ｐｅｒｕｃｃａ教授补充道 ,“对于难治性癫痫最好是丙戊酸和卡马西平或者拉莫三嗪联合应用 ,联合应用后应当注意剂量的调整。”

　　健康经济学

　　最近 ,有学者对 12个国家中用丙戊酸、苯妥英钠、卡马西平和拉莫三嗪治疗新确诊的癫痫患者的直接医疗费用进行成本最低化分析。Ｐｅｒｕｃｃａ教授评论道 ,“毫不奇怪 , 3种老药的费用只有新药拉莫三嗪的 1/2到 1/3。”而且在这些患者中 ,新的抗癫痫药的疗效并不优于老药。

　　在癫痫治疗中的作用

　　癫痫仍旧是一个主要的世界性健康问题 ,它大约影响着世界人口的 1%～ 2%。尽管对癫痫及其发病机制的认识已经有了进展 ,但是对人类癫痫的细胞学基础的认识仍不全面。由于对引起癫痫的确切病因尚缺乏认识 ,对癫痫进行药物治疗的目的主要是控制症状 ,也就是阻止癫痫的发作。

　　Ｐｅｒｕｃｃａ教授评论道 ,“丙戊酸被认为是治疗绝大多数原发性和症状性全身性癫痫的首选药。许多综合征有多种发作形式 ,包括强直一阵挛性发作、肌阵挛性发作和失神发作。而具有广谱作用的丙戊酸很明显在这方面具有优势。”

　　Ｌ  ｓｃｈｅｒ教授补充道 ,“由于丙戊酸临床应用的扩大 ,有关其作用机制的研究也将继续进行。随着分子神经生物学和神经科学的发展 ,未来的研究将毫无疑问地会增进我们对丙戊酸多种作用机制的认识。”