本报讯最近 ,匹茨堡大学医学中心Ｆｅｌｄｍａｎ指出 ,腺苷酸环化酶 (ＡＣ)基因转移 (通过腺病毒介导的基因转移或通过过度表达选择性ＡＣ异构体的杂交鼠 )方面的研究 ,有力地支持ＡＣ基因转移可有效改善心脏功能的假说。有确切资料证明 ,长期ＡＣ过度表达对心脏有益无害。这为旨在提高心衰病人ＡＣ活性的研究提供了强有力的理论依据。
20世纪 60年代 ,Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ等的一系列研究证明 , β肾上腺素能受体 (βＡＲ)激动剂产生正性肌力作用的机制是激活ＡＣ ,从而生成环腺苷酸 (ｃＡＭＰ)。研究者发现 ,心脏组织ｃＡＭＰ水平的升高与心肌收缩力增加呈正相关。配体首先与β1肾上腺素能受体结合 ,以后又激活Ｇｓ蛋白 ,使ＡＣ活性增加 ,生成的ｃＡＭＰ通过刺激依赖ｃＡＭＰ的蛋白激酶Ａ和依赖蛋白激酶Ａ的关键靶蛋白 (包括Ｌ型钙通道、受磷蛋白和肌钙蛋白Ｉ)磷酸化 ,改善心肌收缩力和加速舒张。激活 βＡＲ -Ｇ蛋白 -ＡＣ信号传导途径可增加正常心脏的收缩力。但在衰竭心脏 ,这一信号传导系统的多个环节发生了显著改变 ,结果导致心衰病人的心脏储备和运动反应都降低。
如何才能提高心肌收缩力 ,同时又保护心脏免受持续肾上腺素能激活的损伤 ?研究证明 ,应用转基因过量表达和靶基因敲除 ,使 β2ＡＲ低水平超表达或抑制 βＡＲ激酶 (βＡＲＫ),有可能改善心肌收缩力 ,不会产生明显的心肌毒性。最近发现 ,ＡＣ也有可能用作治疗靶。 (Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ 2002, 105∶1876)
心脏的腺苷酸环化酶
目前在哺乳动物至少发现有 9种密切相关的ＡＣ异构体 (ＡＣ1～ＡＣ9 )。异构体的表达因组织而异 ,心脏中ＡＣ5和ＡＣ6的含量最多。两种异构体均可被蛋白激酶Ａ磷酸化和抑制 ,这在转导级联中提供反馈调节。但依赖蛋白激酶Ｃ的磷酸化改变心脏ＡＣ的能力还有争议。各种ＡＣ异构体都被Ｇｓα激活 ,但不同ＡＣ和Ｇｓα的亲和力不同 ,这可以解释不同组织对同一 βＡＲ激动剂反应的差异。同样 ,Ｇｓα受体对ＡＣ的抑制以及 βγ亚单位及钙离子激活对ＡＣ的激活也因同工酶而异。ＡＣ能被非选择性 β受体激动剂激活 ,各种ＡＣ异构体可能被特定的膜受体激活 ,如嘌呤能受体激活ＡＣ5,但不激活ＡＣ6。此外 ,嘌呤能受体对ＡＣ5的刺激似乎不太受抑制性调节的影响。而βＡＲ可激活ＡＣ5和ＡＣ6,这一激活可被Ｇｉα相关受体 -效应器激活所抑制。因此 ,各种ＡＣ异构体也许可选择性地影响心肌细胞的不同功能。βＡＲ -ＡＣ耦联调节的复杂性和ｃＡＭＰ下游效应的选择性说明 ,膜内存在各种ＡＣ异构体的特定 βＡＲ分隔。ＡＣ也可能被Ｇ蛋白介导的β2ＡＲ信号传导系统激活。对此目前仍有争议。近来人们发现 ,ＡＣ激活与受体激活无关。
腺苷酸环化酶可作为治疗靶
转基因技术研究揭示了ＡＣ在心脏中的作用。ＡＣ6对基础心率、血压及左室收缩功能无影响 ,但可有效提高激动剂刺激下的ｃＡＭＰ生成量。而被钙离子 /钙调素激活的ＡＣ8可使基础收缩力增强 ,再用肾上腺能刺激也不能使后者发生改变。说明各种ＡＣ异构体对心脏的作用并不相同。
信号转导蛋白Ｇｑ过度表达可导致肌细胞肥大 ,使心房钠尿肽、β肌球蛋白重链、α骨骼肌肌动蛋白表达增加 ,在受体数不减少情况下 使 βＡＲ刺激引起的ＡＣ活性降低。Ｇｑ过度表达也使βＡＲ和Ｇｓ解耦联 ,使Ｇｉα增加 ,但对βＡＲＫ表达无影响。在血流动力学方面 ,Ｇｑ过度表达可降低心肌收缩性 ,降低 βＡＲ刺激引发的收缩反应 ,导致明显的心脏失代偿、双室衰竭以至肺淤血和死亡。把表达ＡＣ6的转基因小鼠与因表达Ｇｑ而致心衰的小鼠杂交 ,发现杂交鼠心肌ＡＣ6含量增加 ,ｃＡＭＰ生成能力恢复正常 ,心功能改善 ,对 βＡＲ刺激的反应增加。ＡＣ过度表达可增加ｃＡＭＰ引起的反应 ,而无持久肾上腺素能激活 ,这对心衰病人非常有利。将过度表达Ｇｑ转基因小鼠与过度表达ＡＣ5小鼠杂交 ,可使Ｇｑ/ＡＣ5鼠的ＡＣ水平恢复正常 ,但心肌肥大长期存在。低水平 βＡＲ也可减轻心肌肥大 ,其有益作用取决于ＡＣ活性的增加。βＡＲ高表达可有效提高ＡＣ活性 ,但心肌肥大和心室功能无改变或甚至更恶化。
