根据美托洛尔随机化干预慢性心衰患者研究 (ＭｅｔｏｐｒｏｌｏｌＣＲ/ＸＬＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎＴｒｉａｌｉｎＣｈｒｏｎｉｃＨｅａｒｔＦａｉｌｕｅＭＥＲＩＴ -ＨＦ)、ＵＳＣａｒｖｅｄｉｌｏｌ、ＣＩＢＩＳⅡ等多项大型试验的结论 , β肾上腺素能受体阻滞剂在各种左室收缩功能不全性心衰患者中的疗效已得到公认。在两个生存试验研究中发现 , β受体阻滞剂比索洛尔和美托洛尔使患者的死亡率下降了 34%。在利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂 (ＡＣＥＩ)标准治疗方案的基础上 ,加用 β受体阻滞剂可使心衰患者总死亡率、心衰进展性死亡率和猝死率均明显降低。另外 , β受体阻滞剂也使心衰恶化性住院率下降 ,并且有良好的药物耐受性。但是 β受体阻滞剂在心衰患者中的临床应用仍有较大阻力 ,主要取决于它们在重度心衰患者中的疗效。
为进一步研究β受体阻滞剂在重度心衰患者中使用的价值和安全性 ,我们进行了ＭＥＲＩＴ-ＨＦ研究中的重度心衰亚组分析。
方法
ＭＥＲＩＴ -ＨＦ研究对象为 14个国家的从19 9 7年 2月 14日到 19 9 8年 4月 14日的 39 9 1例患者。年龄为 40～ 80岁 ,男女性均有。随机化前三个月或更长时间就有心衰症状 ,ＮＹＨＡ分级Ⅱ到Ⅳ之间 ,入选时心率在 68次 /分钟以上者已采用利尿剂联合ＡＣＥＩ的标准治疗。如果患者不能耐受ＡＣＥＩ ,可改用其他血管扩张剂 ,如血管紧张素Ⅱ受体阻断剂 ,也可加用地高辛。其他入选标准为在入选和随机化之间的二周内病情较平稳 ,在 3个月的入选期内射血分数 (ＥＦ)≤ 0. 4。
除外的标准是随机化前 28天内有急性心梗或不稳定型心绞痛发作的患者 ;有 β受体阻滞剂使用禁忌证的患者 ;入选 6周前曾使用 β受体阻滞剂治疗的患者 ;心衰继发于全身性疾病或酗酒的患者 ;拟行心脏移植或心肌血运重建的患者 ;4个月内拟行或已行植入式人工除颤器安装或冠脉搭桥手术或经皮腔内冠状血管成形术 (ＰＴＣＡ)的患者 ;Ⅱ -Ⅲ度房室传导阻滞的患者 (除非已安装人工起搏器 ,同步心率在 68次 /分以上 );不稳定性失代偿性心衰伴有肺水肿、仰卧位血压持续低于 100ｍｍＨｇ的患者 ;伴有其他可能影响随访结果的严重疾病的患者 ;使用硫氮酮、异搏定等钙离子拮抗剂的患者 ;入选前 6个月曾服用胺碘酮的患者。
在三个为期二周的单盲安慰剂导入期之后 ,患者被随机分入美托洛尔治疗组或安慰剂组 ,治疗剂量从 12. 5ｍｇ或 25ｍｇ每天一次开始 ,对于心功能Ⅲ /Ⅳ级 (ＮＹＨＡ分级 )患者推荐使用更小的剂量。剂量每二周增加一倍直至每天 200ｍｇ或达到患者最大的耐受量。
两个主要的终点事件是总死亡率和所有原因死亡率或所有原因的住院率。其他的联合终点 (到达首次事件的时间内 )是心衰恶化和心源性死亡或非致死性心梗等原因引起的总死亡率和住院率。进一步的预设终点是心血管原因性住院率、心衰恶化原因性住院率、任何原因引起的停药率、心衰恶化引起的停药率等。
结果
在ＭＥＲＩＴ -ＨＦ研究中共包括 39 9 1例患者 ,其中 79 5例心功能Ⅲ -Ⅳ级 (ＮＹＨＡ分级 )、射血分数 <0. 25者 ,为此次分析的对象。经过随机化分组 ,美托洛尔治疗组 39 9例 ,安慰剂组 39 6例。两组病人的基本特征相似。在美托洛尔组 4 5例死亡 (11. 7%/病人年 ),安慰剂组 72例死亡 (19 . 1%)(表 1)。美托洛尔治疗使总死亡率下降 39 %(图 1和表1),猝死率下降 45%(图 2)。心衰恶化性死亡率下降 55%(图 3),也使各种原因总死亡率和住院率联合性终点下降了 29 %(图 4和表 1)。各种原因总死亡率或心衰恶化性住院率下降44%(图 5),心源性死亡或非致死性心梗原因住院率下降 46%(图 6)。
美托洛尔还使总住院数 (各种原因 )下降27%(0. 709对 0. 9 65/随访病人年 ,Ｐ =0.0037),在研究的药物增量期 ,美托洛尔组和安慰剂组累积住院人数 (各种原因 )分别为二周后17人对 21人 ,四周后 28人对 30人 ,六周后 39人对 40人 ,八周后 46人对 56人 ,三个月后 76人对 102人。心血管原因住院率下降了 34%(0. 475对 0. 715/随访病人年 ,Ｐ =0. 0005),心衰恶化住院率下降 4 5%(0. 2 73对 0. 4 9 7,Ｐ <0. 0001;表 2)。
在研究开始和最后一次随访时对患者进行了心功能分级 (ＮＹＨＡ分级 ),在美托洛尔组和安慰剂组改善率分别为 46. 2%和 36. 7%(改善1级为 40. 4%对 32. 6%,改善 2级 5. 8%对 4.1%);无变化为 49 . 5%对 55. 9 %,恶化 1级为4. 3 %对 7. 4%。上述资料表明美托洛尔组与安慰剂组对比心功能有更大改善 (Ｐ =0.0031)。在最后一次随访时美托洛尔组的平均用药量为 148ｍｇ ,安慰剂组为 161ｍｇ。美托洛尔有良好的耐受性。与安慰剂组相比 ,美托洛尔组各种原因撤药率下降 31%(Ｐ =0. 0027),心衰恶化减少 49 %(Ｐ =0. 012)。在药物增量期 ,美托洛尔组与安慰剂组因心衰恶化退出的累积患者数分别为 :二周后为 3对 3,四周后为3对 4,六周后为 6对 6, 8周后为 8对 7,三月后11对 15。
讨论
本研究主要是评价在ＭＥＲＩＴ/ＨＦ中心功能分级Ⅲ /Ⅳ级 (ＮＹＨＡ分级 )、ＥＦ <0. 25的重度心衰患者使用美托洛尔的疗效。美托洛尔在ＭＥＲＩＴ/ＨＦ研究中使总死亡率下降 34%,猝死率下降 41%,心衰恶化性死亡率下降49 %;重度心衰亚组分别为 39 %、45%和 55%。重度心衰亚组的总住院率和心功能的改善与ＭＥＲＩＴ/ＨＦ总体研究结果类似。
在设计上 ,重度心衰亚组病史特征与ＭＥＲＩＴ/ＨＦ总体组群有区别。该组病人射血分数很低 ,有更严重的症状和安慰剂治疗高死亡率。然而 ,即使在这样一个重度心衰亚组中 ,美托洛尔仍有良好的耐受性 ,未发现因用药导致心衰恶化而退出试验的人数增加。在随访期未发现因美托洛尔治疗引起的住院率增高。已知重度心衰患者血循环中有高水平的去甲肾上腺素 ,这些患者多有交感兴奋和低迷走神经张力 ,增高的交感活性和低迷走神经张力使患者可能对内源性的去甲肾上腺素依赖性强。β受体阻滞剂可能引起一些患者的射血分数暂时性下降 ,进而导致心衰症状加重。然而 ,美托洛尔有良好的耐受性 ,与安慰剂组相比 ,因心衰恶化而停药退出研究的比率下降 49 %,治疗初期和长期的住院率也是如此。良好的耐受性可能与合理的药物增量方案以及研究中入选患者病情相对稳定有关。
结论
ＭＥＲＩＴ/ＨＦ中重度心衰患者亚组的研究提示 ,在总体研究中所观察到的改善情况在重度心衰患者亚组中同样存在。美托洛尔安全、耐受性好。研究结果不支持以往关于β受体阻滞剂治疗严重心衰中有副作用这一结论。事实上 , β受体阻滞剂治疗的总有效率和良好的耐受性在这项研究中得到很好的验证 ,与ＣＯＰＥＲＮＩＣＵＳ试验和ＣＩＢＩＳＩＩ研究中重度心衰患者的分析结果相一致。ＭＥＲＩＴ/ＨＦ的总体研究中治疗 27例心衰患者一年有一人得救 ,而重度心衰患者亚组中治疗 13例一年就有一人得救。需要强调的是大多数心衰患者的心功能多为Ⅱ到Ⅲ级 ,在这些患者中加用 β受体阻滞剂能够获得最大的疗效。美托洛尔在心衰患者的治疗价值在ＭＥＲＩＴ/ＨＦ总体研究中心功能Ⅱ -Ⅳ的患者中得到了最好的体现。
