近年来 ,随着临床上对充血性心力衰竭时神经内分泌受到过度激活、加剧心肌重构、促使心力衰竭恶化研究的进一步深入 ,在临床治疗上已开始强调对神经内分泌的干预作用。受血管紧张素转化酶抑制剂 (A C E I )治疗心力衰竭的启示 ,β受体阻滞剂用于心力衰竭的治疗也得到了进一步的发展。现就β受体阻滞剂在治疗有关心力衰竭方面的研究进展作一概述。

　　作用机制

　　β受体阻滞剂用于治疗充血性心力衰竭的作用机制涉及多方面 ,近来通过研究发现其可能的作用机制是 :1、抑制交感神经系统活性 ,减少静息和活动时动脉血中去甲肾上腺素浓度 ;2、减慢心率 ,降低心肌耗氧量 ,恢复心肌能量平衡 ;3、使β _ 1受体密度上调 ,恢复心脏对儿茶酚胺刺激的敏感性 ;4、一些β受体阻滞剂 ,如卡维地洛、拉贝洛尔具有α受体拮抗作用 ,可扩张血管 ,减少心肌细胞凋亡。其中 ,使β _ 1受体密度上调的作用尚无定论。至于心力衰竭时β _ 1受体密度下调的意义及其对心力衰竭的影响 ,目前尚不十分清楚。

　　临床疗效

　　充血性心力衰竭治疗的近期目标是改善症状 ,长期目标是延长寿命和改善生活质量 ,所以目前大多数临床试验均从改善患者生活质量、增加运动耐量、减少再住院率和降低病死率等几个方面来评价药物对心血管疾病的疗效。

　　1、改善心脏功能 :多数随机、安慰剂对照研究均显示长期使用β受体阻滞剂治疗 ,可使扩张型心肌病心力衰竭患者血流动力学指标获得改善 ,表现为左室射血分数、心排血指数(C I )增高 ,肺楔压和心率降低。在 M D I试验中 ,近 400例扩张型心肌病患者接受美托洛尔或安慰剂治疗 ,随访 12～ 18个月 ,治疗组血流动力学、临床症状的改善、再住院率及心脏移植的需要等方面 ,均明显优于安慰剂组。

　　2、对病死率的影响 :该项研究目的在于评价β受体阻滞剂对充血性心力衰竭病死率在统计学上的差异。据对 2647例Ⅲ～Ⅳ级充血性心力衰竭 (包括扩张型心肌病 )患者用比索洛尔由小剂量开始逐渐增加到 10m g /天的临床试验结果显示 ,总病死率、病情恶化及住院率较安慰剂组分别降低 34%和 20%,猝死率降低 41%。另据在美国进行的卡维地洛治疗充血性心力衰竭患者的试验报告 ,共 109 4例充血性心力衰竭患者 ,在强心、利尿和 A C E I的基础上 ,随机接受卡维地洛和安慰剂治疗。由于 6个月后发现卡维地洛组病死率及因心血管原因住院的危险明显降低 ,资料安全监测委员会提前终止了该项研究。综合结论认为 ,β受体阻滞剂能减少心力衰竭患者总病死率和非突发性心脏死亡率 (对缺血或非缺血病因所致的心力衰竭效果相似 )。但由于在多数研究中病情严重者较少 ,而且随访的时限大多不足 12个月 ,因此 ,上述结论尚需长时间的、大规模的临床研究进一步证实。不过 ,由于β受体阻滞剂的长期效果可减少心力衰竭进展的危险性 ,因此 ,建议对Ⅱ～Ⅲ级病情稳定者 ,除非有禁忌症 ,均须加用β受体阻滞剂。

　　3、药理性质对疗效的影响 :目前常用于治疗扩张型心肌病的β受体阻滞剂有第二代的美托洛尔和比索洛尔 ,第三代的布新洛尔和卡维地洛。它们的主要药理性质差异表现在对β_ 1受体的选择性阻滞作用和兼有的扩血管 (阻滞α _ 1受体 )作用。现认为布新洛尔对血流动力学的改善略优于美托洛尔 ,美托洛尔对降低能量代谢和心率的影响稍大于布新洛尔。另外 ,最近研究发现 ,在多种不同的β受体阻滞剂中 ,卡维地洛在降低病死率方面似优于具有选择性的β受体阻滞剂。但美国心脏病协会的初步报告称 ,目前还不能对哪一种β受体阻滞剂在临床上能更有效地治疗充血性心力衰竭作出结论。

　　4、与 A C E I的关系 :目前 A C E I与β受体阻滞剂在该领域的对照研究较少 ,但最近有报道称 ,用依那普利和美托洛尔对照治疗扩张型心肌病的长期随访研究结果显示 ,经治疗 1年 ,两组患者 24小时心率均明显减慢 ,但运动心率减慢仅见于美托洛尔组。因此认为β受体阻滞剂对心功能中度损害的扩张型心肌病患者的疗效至少不低于 A C E I。对于 A CE I效果欠佳的充血性心力衰竭患者 ,用卡维地洛仍可取得临床及血流动力学的改善。

　　5、用药时机与疗程 :β受体阻滞剂治疗扩张型心肌病的时机 ,亦即在充血性心力衰竭的哪一阶段用药 ,在学术上尚有争论。但研究表明 ,无症状 (或代偿期 )充血性心力衰竭患者交感神经和 R A A S系统可以是正常的 ,当心功能下降Ⅱ级时即有神经内分泌的激活 ,上述观点为心功能Ⅱ～Ⅲ级的扩张型心肌病患者应用β受体阻滞剂提供了一定依据。一般认为,心功能Ⅳ级的重度心力衰竭患者心功能储备很低 ,心肌纤维较重 ,难以耐受负性肌力药物治疗。然而 ,对病死率的影响研究结果颇出人意料 ,经比索洛尔长期治疗 ,生存率显著提高者仅见于心功能Ⅳ级的充血性心力衰竭 ,显示心功能损害越严重 ,应用β受体阻滞剂的益处越大。因此 ,说明心功能不全可能不是使用β受体阻滞剂治疗的障碍因素。在充血性心力衰竭早期应用β受体阻滞剂效果更佳 ,不易引起低血压 ,并能延缓充血性心力衰竭的进程。β受体阻滞剂用于扩张型心肌病的历史虽已近 20年 ,但对于用药时间持续多长为宜 ,至今尚无定论。有实验表明 ,扩张型心肌病患者应用β受体阻滞剂疗程以长为宜 ,且一旦应用后最好不再停药。

　　6、用药方法与注意事项 :β受体阻滞剂在应用初期 ,由于其负性肌力作用及交感神经活性的减退 ,可使左心室功能有短暂下降 ,临床上可能出现心力衰竭恶化现象。因此 ,临床上使用β受体阻滞剂应遵循以下原则 : (1)凡心率偏快、基础血压偏高或血浆去甲肾上腺素浓度较高的扩张型心肌病易于获得疗效。但以下几种情况则不宜使用β受体阻滞剂①急性心力衰竭或左室功能严重受损且依赖静脉输入正性肌力药物者 ;②明显的窦性心动过缓或窦房传导阻滞、房室传导阻滞、心室率过低而又未安置心脏起博器者 ;③基础血压过低者 ;④有冠状动脉痉挛病史者 ,有支气管哮喘、阻塞性肺疾患者 ;⑤严重的瓣膜返流 ,尤其是明显的三尖瓣关闭不全者。 (2)必须在洋地黄、利尿剂和扩血管传统治疗的基础上开始试用β受体阻滞剂 ,待心功能好转后逐渐减少用药 ,可停用传统治疗药物。这里必须强调的是β受体阻滞剂不能用于抢救急性心力衰竭患者。 (3)应用β受体阻滞剂疗效的取得是一个缓慢的过程 ,至少需要 3个月以上 (应告之患者并取得其合作 )。 (4)β受体阻滞剂应从小剂量开始逐步确定用量。如美洛地尔起始剂量一般为 6. 25m g ,每日 2次 ;卡维地洛为 3.25～ 6. 25m g ,每日 2次 ,可每周递增 6. 25m g ,逐渐达到预期最大耐受量 ,然后维持治疗。目前的研究结果显示 ,大剂量用药更能降低病死率 ,但每一种β受体阻滞剂的最终适宜剂量尚需进一步研究确定。目前西方推荐的最终剂量为 :美托洛尔 50m g ,每日2次 ,或每日 3次 ;卡维地洛 25～ 50m g ,每日 2次 ,或每日 3次。不过我国扩张型心肌病患者对β受体阻滞剂的耐受量明显低于欧美 ,不宜盲目效仿欧美。 (5)用药期间应认真观察心功能状况和心率、血压的反应。首次用药和每次增加剂量 1～ 2小时内尤其应严密观察心率和血压。凡有心力衰竭加重迹象或静息心率低于 55次 /分钟或收缩期血压低于 90m m H g者均应及时减量 ,必要时还应作相应处理。另外 ,由于用药早期可出现心力衰竭加重倾向 ,因此可适当考虑加强其他正性肌力药物和扩血管药物 ,如有效 ,不需要停用β受体阻滞剂。如仍不能耐受 ,应逐渐减量至停用β受体阻滞剂。总之 ,决定应用β受体阻滞剂后 ,应尽量坚持用药 ,可能出现的短暂心功能降低一般在 1～ 2周后均能逐渐恢复。至于停用β受体阻滞剂数日后重新应用时 ,应遵循初次使用β受体阻滞剂的原则。

　　有待解决的问题

　　尽管现有的部分临床研究已显示β受体阻滞剂对心力衰竭患者有明显的治疗效果 ,但仍有一些问题尚待解决。 (1)不同病因所致的心力衰竭使用β受体阻滞剂治疗的效果是否一致 ?迄今临床成功的报道最多的是扩张型心肌病 ,但国外有报道对卡维地洛的应用研究发现,在缺血性和非缺血性心脏病者中 ,β受体阻滞剂具有相似的降低病死率作用。 (2)不同的β受体阻滞剂具有不同的药理特征 (如β _ 1受体选择性、内在拟交感活性、血管扩张作用 ),具有哪种特征的β受体阻滞剂更适合心力衰竭的治疗 ?(3)心力衰竭不同阶段具有不同的病理生理特点 ,什么时机最适宜使用β受体阻滞剂治疗 ?(4)用什么指标来确定β受体阻滞剂的最佳剂量和疗程 ?(5)β受体阻滞剂与哪些药物联合应用更有效 ?这些问题有待进行大规模的临床研究和长期的临床实践来逐步解决。尽管如此 ,β受体阻滞剂有可能成为继 A C E I后又一类能改善心力衰竭患者预后的药物。

作者：未知 文章来源：不详 更新时间：2006-11-5