在临床上 ,高血压、糖尿病、肥胖、高尿酸血症、高纤维蛋白原血症、纤溶系统功能障碍、高同型半胱氨酸血症与冠心病等异常的病理生理状态 ,都是以高胰岛素血症为中心引起的—系列代谢紊乱。在这些疾病中 ,高胰岛素血症与高血压有密切的关系。因此 ,医学界对于高胰岛素血症与高血压的关系进行了大量研究 ,并于近年取得了很大进展。

　　胰岛素原 ,是由胰岛 β细胞内质网上核糖体合成的。而胰岛素原 ,则在胰蛋白酶和羧肽酶的作用下 ,分解成胰岛素及Ｃ肽 ,并从β细胞释放入血液循环。胰岛素从分泌到发挥生物效应的任何环节发生异常 ,包括受体前缺陷 ,如胰岛素分子结构异常、胰岛素原转变为胰岛素不完全和血中存有抗胰岛素物质等 ,都会出现胰岛素代谢紊乱 ,特别是出现高胰岛素血症。因此 ,近来有学者提出胰岛素代谢紊乱综合征的概念。

　　高胰岛素血症可分急性高胰岛素血症及慢性高胰岛素血症。前者常见于胰岛素瘤、胰岛细胞腺瘤及嗜铬细胞腺瘤等 ;后者继发于胰岛素抵抗。在胰岛素抵抗状态下 ,血浆中的葡萄糖不能有效地从体循环中移除 ,进而刺激胰岛素从β细胞释放 ,导致高胰岛素血症。而高胰岛素血症往往又伴发高血压 ,其发生机理是如下多因素作用的结果。

　　一、水钠潴留高胰岛素血症通过直接或间接作用 ,提高了肾对水钠的重吸收 ,导致水钠潴留。有研究证实 ,向肾动脉输注胰岛素 ,可使钠排出减少一半。大多数学者认为 ,胰岛素影响钠重吸收的部位主要在近曲小管 ,因为这一部分组织中胰岛素受体密度最高 ,而且钠 -钾ＡＴＰ酶的活化作用在此也最活跃。但最近有研究报告认为 ,胰岛素抗钠利尿作用在远曲小管 ;同时 ,胰岛素对肾素-血管紧张素 -醛固酮系统及交感神经系统的影响 ,也可增加钠的重吸收。这两个作用使血容量增加、血管通透性增加 ,产生血管壁间质水肿与钠潴留 ,而引起高血压。

　　二、跨膜离子转运正常水平的胰岛素可活化钠 -钾ＡＴＰ酶 ,减少细胞内钠与钙。但在高胰岛素血症时 ,其作用相反 ,并刺激钠与氢、钙与钠的转运。同时 ,直接作用于血管平滑肌细胞 ,使细胞内钙聚集 ,抑制其调节血管舒张及葡萄糖转运。此外 ,高胰岛素血症时 ,还可降低血镁离子水平 ,导致血管不易舒张。胰岛素又是直接刺激ＡＴＰ酶促进细胞内钾离子吸收的重要因子 ,其过活化可致细胞内碱化 ,使细胞对生长因子更敏感 ,促进平滑肌细胞生长及内移 ,使血管壁肥厚及管腔狭窄 ,产生高血压。国外有研究者 ,在应用正常血糖高胰岛素钳夹技术评价血清钠与钙离子浓度对血压的影响时 ,发现离子钙浓度与血清钠及钙浓度之比都影响收缩压 ,而胰岛素会影响经膜转运的钙离子 ,使细胞内钙聚集 ,从而导致不适的血管收缩、周围血管阻力增加 ,而使血压升高。又有国外研究者应用实验测量三联钾导致的血管舒张 ,以作为钠钾泵活动的指标。在该项实验中 ,研究者发现胰岛素对氯化钾更敏感 ,在其产生的动脉收缩作用中有 ,对氯化钾的剂量有依赖性。

　　三、交感神经肾上腺系统与肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统高胰岛素血症可提高交感神经系统与肾素 -血管紧张素系统的兴奋性 ,还可降低血管对乙酰胆碱所致舒张作用的敏感性。有研究认为 ,高胰岛素血症通过促进血管紧张素转换酶Ⅱ -Ｒ表达 ,而促进血管平滑肌细胞血管紧张素原ｍＲＮＡ的表达和血管紧张素原的产生 ,而增加血管的收缩作用。这表明 ,高胰岛素血症对血管组织局部的肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统有重要的活化作用 ,并能提高交感神经系统的活性。国外研究者的实验也证明 ,交感神经切除术可阻止高胰岛素血症引发的高血压。有研究者在实验中发现 ,双肾去神经术耗去了去甲肾上腺素的储存 ,进而阻止了高胰岛素血症引发的高血压进一步发展。双肾去神经术能使升高的收缩压在两周内恢复正常 ,这提示了高胰岛素血症产生的高血压也需要肾神经的参与。国外有学者在胰岛素调节去甲肾上腺素导致的血管收缩试验中得出了结论 ,认为内源性与外源性去甲肾上腺素产生的血管收缩作用可被高浓度胰岛素加强 ,出现非时间依赖性。这表明 ,去甲肾上腺素在高胰岛素血症产生的高血压血管重构上起很大作用。

　　四、血管活性物质研究已证明 ,胰岛素能刺激主动脉内皮细胞合成与分泌内皮素 ,且与胰岛素浓度呈正相关。内皮素是目前人们已知的、最强的血管收缩剂 ,其效能是去甲肾上腺素的 100倍 ,缩血管效能持久。高胰岛素血症是内皮素升高的主要决定因素。其机理可能是 ,胰岛素与内皮细胞膜上的受体结合 ,激活酪氨酸激酶 ,刺激内皮素ｍＲＮＡ转录、合成、分泌内皮素 ;胰岛素还可直接对类胰岛素生长因子受体产生作用 ,而刺激内皮素的分泌。内皮素能引起外周血管阻力的增加 ,促进肾小管对钠水的重吸收 ,还可通过一些原癌基因 ,促进平滑肌与心肌增殖 ,引起心血管的重塑。此外 ,高胰岛素血症通过激活一些激酶抑制剂的活动 ,导致血管舒张的作用丧失。高胰岛素血症还可破坏内皮细胞合成与分泌一氧化氮 ,并引起内皮细胞前列环素与Ｃ型利尿肽的释放减少 ,使其对扩容反应性下降。高胰岛素血症又可引起缓激肽 -激肽系统的活化障碍 ,导致胰岛素诱导的糖氧化作用及扩血管作用降低。此外 ,高胰岛素血症也可引起其他血管活性物质的增加 ,如纤溶酶原激活物抑制剂。这是血浆中尿激酶等的主要抑制物。当纤溶酶原激活物抑制剂异常增加时 ,会导致纤溶活性受抑制 ,引起血液高凝状态 ,增加了血流阻力。国外有学者通过实验证实 ,对胰岛素水平的控制力减弱 ,会使血流阻力增加 ,引起高血压。

　　五、血管重塑除血管紧张素转换酶、肾上腺素及内皮素可影响血管重塑外 ,毛细血管功能也与胰岛素敏感性降低的高血压紧密相关。在多种组织中 ,毛细血管与血压密切相关。以前的研究已证明 ,在胰岛素抵抗者身上 ,存在胰岛素受体缺陷及受体后缺陷。也有证据表明 ,毛细血管面积减少与微血管内皮功能损坏均是导致胰岛素抵抗的原因。毛细血管、骨骼肌细胞等对胰岛素敏感性的高低 ,与胰岛素及葡萄糖的分散面积也有重要关系。这种胰岛素敏感性降低 ,是由于毛细血管密度的降低 ,同时降低了内皮依赖性血管舒张的影响。在前毛细血管水平 ,小前毛细血管被认为是毛细血管重塑的重要调控因子 ,其功能障碍可导致外周血管的抵抗。国外有学者评估、分析了高血压与胰岛素抵抗者微毛细血管功能的联系。其结果显示 ,毛细血管重建与血压呈负相关 ,而与胰岛素的敏感性呈正相关。

　　六、脂质代谢动脉壁是胰岛素敏感组织之一。当动脉暴露于高水平及循环的胰岛素时 ,胰岛素就会通过胰岛素受体或类胰岛素生长因子 ,使动脉血管壁平滑肌细胞增生 ,同时血管内皮细胞表面的脂蛋白酯活性也增加 ,使血中含过量甘油三酯的脂蛋白 ,包括乳糜微粒分解成的较小脂蛋白 ,如低密度脂蛋白。这种脂蛋白易被动脉平滑肌细胞摄取 ,促进粥样硬化斑块形成 ,还能抑制动脉壁内腺苷酸环化酶的溶酯作用 ,并能促进乙酸结合到胆固醇、磷脂、甘油三酯中去。而粥样硬化斑块形成和动脉壁内腺苷酸环化酶的溶酯作用被抑制 ,两者均可使小血管阻力增加 ,血压升高。

　　七、胰岛素代谢清除率有人用高胰岛素钳夹技术测定胰岛素代谢清除率 ,发现高血压者与正常者胰岛素代谢清除率是明显不同的。因此 ,对于低的胰岛素代谢清除率 ,可以认为是高胰岛素血症导致高血压的—个辅助因素。

　　八、高胰岛素血症与高血压的遗传关系有研究者对高血压家族与正常血压家族做家族内血胰岛素相关分析 ,发现双亲的血胰岛素均值与子女的胰岛素呈正相关。国外有研究者在双亲无糖尿病与其中之一患糖尿病或全患糖尿病者中见到 ,血胰岛素水平顺次递增。国外另有研究者发现 ,在高血压患者的正常血压子女中 ,在发生高血压和高血脂前 ,已存在高胰岛素血症。以上研究表明 ,慢性高胰岛素血症的发生存在遗传机制 ,即按显性方式遗传。

　　总之 ,高胰岛素血症产生高血压的机制是复杂的 ,是多因素构成的病理生理变化。这就要求医生在临床治疗中 ,要改善患者的胰岛素抵抗 ,增加其敏感性 ,从而改善血清胰岛素浓度 ,降低血压。大量实验与临床资料表明 ,在抗高血压药物中 ,血管紧张素转换酶抑制剂类药物不仅能直接激活胰岛素信号通路 ,而且能直接增加组织血流量 ,也增加了周围缓激肽的浓度 ,导致胰岛素、葡萄糖与胰岛素敏感细胞的接触 ,使组织细胞的葡萄糖摄入增加 ,血液胰岛素浓度正常化。