许多研究均证实 ,严格的血糖控制可以减少或延缓 1型和 2型糖尿病慢性并发症的发生、发展。然而 ,当前的胰岛素强化治疗方案 ,由于受普通人胰岛素吸收慢、起效迟、作用持续时间长等限制 ,不能准确地模拟生理胰岛素分泌、作用模式 ,因此 ,不可避免地增加了低血糖事件发生的危险 ,成为胰岛素治疗中的障碍。

　　胰岛素类似物 (即通过对胰岛素分子的氨基酸序列进行修饰 ),改变了普通人胰岛素的吸收特性 ,可更好地模拟生理胰岛素分泌、作用模式 ,不仅能有效降低餐后血糖 ,还可显著减少低血糖事件 ,为胰岛素治疗带来广阔的前景。

　　胰岛素治疗中的不良反应──低血糖低血糖事件是胰岛素治疗中常见的不良反应。严重的低血糖可引起癫痫、昏迷 ,造成组织损伤、致残等 ,这对于有动脉粥样硬化的老年患者尤为不利。

　　临床研究显示 ,常规胰岛素治疗的 1型糖尿病患者 ,每年约有 10%～ 30%发生严重低血糖事件。在针对 1型糖尿病的ＤＣＣＴ研究中 ,患者接受每天 1～ 2次胰岛素注射 ,每年约有10%发生严重低血糖事件。尽管在接受胰岛素治疗的 2型糖尿病患者中发生严重低血糖事件频率比 1型糖尿病患者低 ,但从大规模的 2型糖尿病研究ＵＫＰＤＳ中得出的数据提示 ,低血糖事件也成为 2型糖尿病患者严格控制血糖目标中的限制因素。先前的一些研究提示 ,用胰岛素治疗的 2型糖尿病患者低血糖事件发生次数已与 1型糖尿病患者接近。

　　严格的血糖控制可以提高糖尿病的预后 ,但增加了低血糖事件的风险在ＤＣＣＴ研究中 ,强化胰岛素治疗与标准治疗方案相比 ,严重低血糖事件发生次数约高出 3倍 ,大约有 30%的患者在治疗期间发生过严重低血糖事件。ＵＫＰＤＳ研究也证实 ,采用胰岛素治疗进行严格血糖控制可以减少 2型糖尿病心血管疾病并发症的进程 ,但与ＤＣＣＴ一样 ,低血糖事件危险增加。显然 ,低血糖事件发生的潜在危险成为以严格控制血糖治疗策略中的代价。

　　无意识性低血糖

　　有相当数量的患者由于对血糖的降低反应不敏感而发生无意识性 (无症状 )低血糖。这种现象常因强化血糖控制、长期存在的疾病和多次轻度低血糖甚至无症状低血糖的发生而进一步恶化。

　　估计有超过 25%的 1型糖尿病患者存在无意识性低血糖。在这部分患者中 ,糖尿病病史超过 20年的约占 50%以上。这些无意识低血糖患者更易出现严重低血糖事件 ,特别是在他们试图保持严格的血糖控制时。初步估计 ,存在部分或完全无意识性低血糖的患者 ,好发严重低血糖事件是有意识低血糖患者的 7倍。

　　普通人胰岛素 (ＨＩ)治疗的局限性正常胰岛素分泌包括两部分 :缓慢持续释放基础量 (调整夜间与用餐之间肝葡萄糖产生和输出 )和进餐时的快速分泌 (控制餐后血糖 )。胰岛素治疗的目的是模拟正常胰岛素分泌和作用模式。理想的胰岛素替代治疗是可产生基础和进餐时 /餐后分泌模式以维持 24小时血糖控制。

　　遗憾的是 ,普通人胰岛素 (ＨＩ)制剂不能有效模拟正常胰岛素分泌模式。ＨＩ分子易于聚集成六聚体 ,皮下注射后要解聚为单体才能吸收 ,血浆峰浓度在注射后 1～ 2小时才能达到。这一特点 ,使患者通常要在用餐前 30分钟注射 ,才能尽量使进餐后血中胰岛素峰浓度与餐后血糖升高相吻合。这会带来许多不便 ,如果进餐时间推迟 ,可能导致餐前低血糖。此外 ,ＨＩ比生理性餐后胰岛素峰的作用持续时间长 ,这可导致餐后低胰岛素血症和药物吸收后高胰岛素血症 ,增加了餐后高血糖和药物吸收后低血糖发生的危险 ,特别是夜间低血糖的发生。

　　最近 ,通过基因重组技术研究的胰岛素类似物 ,克服了ＨＩ的局限性 ,为胰岛素治疗开辟了广阔的前景。

　　胰岛素类似物──诺和锐

　　速效胰岛素类似物门冬胰岛素 (Ｉｎ -ｓｕｌｉｎａｓｐａｒｔ,诺和锐 ),其活性成分是人胰岛素Ｂ28位的脯氨酸被门冬氨酸代替而成的人胰岛素类似物 ,这种氨基酸的改变降低了ＨＩ聚集成六聚体的趋势 ,免去了皮下注射后解构过程 ,而直接以单体形式吸收 ,因此改变了ＨＩ的吸收特征 ,这意味着可以在餐时立即注射 ,且作用持续时间短 ,具有减少低血糖事件发生危险的潜能。诺和锐在与胰岛素受体亲和力和代谢方面与ＨＩ相似。药理学研究证实 ,诺和锐在整体血糖和餐后血糖控制、安全稳定性及使用方便性等方面 ,均优于ＨＩ。诺和锐注射后可迅速吸收 ,并迅速达到峰值 (约 30～ 50分钟 ,比ＨＩ快1倍 ),最高峰浓度 (Ｃｍａｘ)是ＨＩ的 2倍 ,且峰值持续时间比ＨＩ短。研究证实 ,诺和锐具有使餐后血糖明显降低、夜间低血糖事件显著减少的特点。Ｈｏｍｅ等的对比研究发现 ,诺和锐组夜间低血糖事件发生率为 8%,而ＨＩ组为11 %,ＲＲ为 0. 70(9 5%ＣＩ 0. 47;1. 04),Ｐ =0.076;Ｒａｓｋｉｎ等的对比研究数据得出 ,诺和锐组夜间低血糖事件为 4%,而ＨＩ组为 8%,ＲＲ为0. 50(9 %ＣＩ 0. 29 ;0. 86),Ｐ =0. 013。

　　在一项 9 0例男性 1型糖尿病患者中进行的交叉研究表明 ,诺和锐与ＨＩ相比 ,极少发生低血糖事件 (20对 44,Ｐ <0. 002),且 24小时血糖和餐后血糖控制情况都十分理想。另一项在 155例 1型糖尿病患者中进行的双盲、随机、交叉研究 ,以基础加餐前方式给药 ,对比诺和锐和可溶性ＨＩ低血糖发生率和总体血糖控制情况 ,在进餐前 0～ 5分钟注射诺和锐或ＨＩ,如果需要以ＮＰＨ每日 1～ 2次注射作为基础胰岛素补充。研究结果表明 ,诺和锐比ＨＩ减少夜间严重低血糖事件发生率 (24: 00～ 6: 00)达72%,轻度低血糖事件减少 7%(Ｐ <0. 005)(图1)。

　　两组在治疗结束时平均ＨｂＡ1ｃ(%,ｍｅａｎ±ｓ.ｄ)相似 (诺和锐组 . 77± 0. 8对ＨＩ 7. 7±0. 9 )(图 2)。

　　门冬胰岛素混合制剂的优越性

　　传统的预混胰岛素制剂 (ｐｒｅ -ｍｉｘｅｓ)是用30%的游离ＨＩ加 70%ＮＰＨ组成 ,每日注射 2次 ,分别在早餐前和晚餐前。然而 ,由于ＨＩ吸收慢以及ＮＰＨ的峰模式 ,这种预混制剂对于人体基础和进餐时的胰岛素生理需求只能提供比较粗的近似值 ,且需要在进餐前 30分钟注射。

　　双时相门冬胰岛素类似物 (ＢｉＡｓｐ 30)是由30%可溶性门冬胰岛素和 70%鱼精蛋白 (结晶 )门冬胰岛素组成的混合制剂。临床和药物学研究均证实 ,ＢｉＡｓｐ 30能够满足基础和餐后胰岛素生理需求 ,有效控制血糖并减少低血糖事件的发生。Ｊａｃｏｂｓｅｎ等进行的药代动力学研究表明 ,ＢｉＡｓｐ 30比ＢＨＩ 30吸收更快、峰浓度更高。在给药的 9 0分钟内 ,ＢｉＡｓｐ 30组胰岛素浓度曲线下面积 (ＡＵＣ)比ＢＨＩ 30组显著增高 (1403对 752ｍＵ/Ｌ .ｍｉｎ ,Ｐ <0. 001),胰岛素平均Ｃｍａｘ比ＢＨＩ 30高 (23. 4对 15. 5ｍＵ/Ｌ ,Ｐ<0. 0001)且更快 (60对 110分 ,Ｐ =0. 0001)。

　　6～ 24小时胰岛素ＡＵＣ两者相似。在第二项研究中 ,ＢｉＡｓｐ 30比ＢＨＩ 30显示出具有更快的血糖降低作用 (餐后 4小时内 ),两者中间作用的持续时间相似。

　　临床研究发现 ,ＢｉＡｓｐ 30与ＢＨＩ 30相比 ,显示出能更有效改善餐后血糖控制而不增加低血糖事件危险的作用特点。在一项开放式、随机对照研究中 , 29 4例胰岛素治疗的 1型和 2型糖尿病患者随机在早餐和晚餐 10分钟左右注射ＢｉＡｓｐ 30,或在早餐和晚餐前 30分钟注射ＢＨＩ 30,治疗持续 12周 ,剂量根据血糖监测提示的基础需要量进行调整。结果表明 ,ＢｉＡｓｐ3 0比ＢＨＩ 30能更有效降低早餐和晚餐后血糖 ,虽然午餐和入睡时没有注射 ,但午餐后血糖值没有显著升高。

　　ＢｉＡｓｐ 30能有效控制善后血糖。在治疗12周后 ,ＢｉＡｓｐ 30组平均餐时血糖增高为 1.5 2± 2. 07ｍｍｏｌ/Ｌ对ＢＨＩ 30组 2. 33± 2. 31ｍｍｏｌ/Ｌ。ＢｉＡｓｐ 30组平均餐时血糖降低 40%对ＢＨＩ 30组 12%。两组间ＨｂＡ1Ｃ的降低也有可比性 ,提示没有午餐给药的混合胰岛素类似物方案优于常规ＨＩ混合给药方案。此外 ,ＢｉＡｓｐ 30还可显著减少低血糖事件的发生。ＢｉＡｓｐ 30与ＢＨＩ 30相比 ,可减少严重低血糖事件一半以上 ,并有降低轻度低血糖事件发生的趋势。在总例数中报告的主要低血糖事件 ,ＢｉＡｓｐ30组为 20次 (约占患者数 8%),ＢＨＩ30组为 42次 (占 12%),两组比较ＲＲ =0. 66。这一结果预示 ,ＢｉＡｓｐ 30有减少低血糖发生的趋势 (由于事件数少没有显著统计学意义 )。两组轻度低血糖事件发生率相似 ,ＢｉＡｓｐ 30有减少夜间轻度低血糖发生的趋势。在零点至 6点期间 ,ＢｉＡｓｐ 30组有 39次低血糖事件发生 ,而ＢＨＩ 30组为 58次 ,ＲＲ =0. 63(Ｐ =0. 06)。研究进一步证实了ＢｉＡｓｐ30比ＢＨＩ 30能减少低血糖事件发生危险的趋势。在上述研究中有 125例 2型糖尿病患者 (ＢｉＡｓｐ 30组 58例 ;ＢＨＩ 30组 67例 )继续进行治疗 , 9 5例(7%)完成了 2年的治疗期。结果提示 ,ＢｉＡｓｐ30组主要和轻度低血糖事件均比ＢＨＩ 30组少。在第 1年 ,ＢｉＡｓｐ 30组出现 4次严重低血糖事件 ,而ＢＨＩ 30组为 11次 ;第 2年 ,ＢｉＡｓｐ30组没有发生 ,而ＢＨＩ 30组为 8次。两组轻度低血糖事件发生均有下降趋势 ,特别是在第2年 (图 4)。

　　结论

　　总之 ,胰岛素类似物诺和锐与ＨＩ相比 ,具有吸收快、起效快、峰效应早的特点 ,能更好地模拟人体生理分泌胰岛素作用模式。门冬胰岛素混合制剂ＢｉＡｓｐ 30与ＢＨＩ 30相比 ,能有效控制餐后血糖 ,降低低血糖事件风险 ,特别是夜间低血糖的发生。

　　(静达摘译自ＩｎｔＯｂｅｓ(2002)26,Ｓｕｐ - ｐｌ3Ｓ31-Ｓ36)