南京市代谢性骨病防治中心副主任　　林华

　　骨质疏松是一种随着年龄增大体内代谢异常、极易导致骨折的全身性疾病。世界卫生组织 ( WH O )在 2000年美国芝加哥世界骨质疏松大会上已明确指出 :骨质疏松是人体衰老过程中出现的病理现象 ,它绝非是人老了以后骨骼正常衰退的表现。如同因人体衰老而出现白内障一样 ,骨质疏松也是因为在衰老过程中体内出现了病理变化 ,使得人体衰老的速度异常加快 ,从而导致了疾病的出现。

　　骨质疏松危害严重 ,又无明显的早期表现 ,所以如何积极预防、早期诊断和正确治疗是非常重要的问题。世界卫生组织强调 ,对 45岁以上的女性和 60岁以上的男性 ,应定期进行骨骼矿物质含量 (骨密度 )的测定。当诊断为骨量减少时 ,就应该予以相应的治疗 ,而不是等到诊断骨质疏松时方才治疗。骨质疏松的治疗必须是有目的、有计划、在医生监测下进行 ,治疗目的是减少骨量丢失,缓解骨骼疼痛 ,避免骨折发生。就骨质疏松治疗时机而言 ,我们强调早期治疗 ,但就骨质疏松患者个人 ,一旦诊断成立便及时治疗 ,都是正确的。目前治疗骨质疏松的药物品种很多,但从作用机制方面可将其分为三大类 :①促进骨矿化类 ;②抑制破骨功能类 ;③刺激成骨功能类。它们作用的环节不同 ,在临床上常互相联合应用。随着研究的深入 ,近年来的观点认为 ,骨质疏松治疗药物只分为基础治疗药物和骨代谢调节剂即可。

　　下面根据药物的不同功能分类介绍一些临床骨质疏松治疗的常见药物 ,并就其临床特点和优缺点进行简述 ,仅代表个人观点。

　　促进骨骼矿化类药物 ,主要有钙剂和维生素 D。

　　钙 :是人体骨骼组成的最重要元素 ,它与骨骼的生长、发育密切相关 ,同时还参与人体许多重要的生理功能。人体中 9 9 %的钙存在于骨骼和牙齿中 ,当由某种原因使得人体骨骼无法有效地吸收和利用钙时 ,骨质疏松就悄悄地发生了。骨质疏松并非像人们说的“缺钙”那么简单 ,同样 ,补钙也不像有些广告中宣传的那么神奇。不可否认 ,应用钙剂是骨质疏松预防和治疗最基本的选择 ,但就骨质疏松患者的病情而言 ,单纯的钙剂治疗 ,效果是十分有限的。目前大多数研究认为 ,钙剂是预防骨质疏松的基础药物 ,而在骨质疏松的治疗中 ,钙剂仅是一种辅助用药 ,过分地夸大钙剂在骨质疏松治疗中的作用是不科学的 ,临床上钙剂的应用强调目的性 ,切忌滥用。

　　钙盐在酸性条件下较易溶解 ,钙的吸收主要在肠道 ,故钙剂的补充以口服效果更好。人体对钙剂的吸收是有阈值的 ,当钙的浓度达到饱和阈值时 ,人体将无法吸收更多的钙 ,也不能将其储存 ,多余的钙随大便、小便或汗液等排出。补充钙剂的方法也十分重要 ,首先是补钙要适量 ,我们中国人的补钙标准目前尚未确定 ,但大多数学者认为每天补充钙元素在 600m g～ 800m g较为适宜。服用钙剂最好能分次进行 ,尤其是临睡前服用意义更大 ,因为引起骨分解的过程主要发生在晚间空腹时。胃酸分泌正常的人 ,应选择两餐间服用钙剂 ,以减少食物对钙吸收的干扰。老年人或胃酸分泌功能不佳的患者不宜空腹时服用。钙的吸收明显受到食物中的钠盐、脂肪等物质的影响 ,所以民间盛传的“喝骨头汤最补钙”是不够科学的。因为骨头汤中钙的含量虽然较高 ,但相比之下 ,胆固醇的含量更高 ,所以真正能被人体吸收的钙量是很少的。值得一提的是服用钙剂会干扰人体对铁的吸收 ,所以 ,儿童或有缺铁性疾病的患者 ,补钙必须在专业医师的指导下进行。

　　维生素 D :是人体内分泌代谢中的一种重要物质 ,它的活性代谢产物 1,25( O H )2D _ 3(又称骨化三醇 )不仅是循环在体内的一种钙调节激素 ,而且也是一种旁分泌因子,对 30多种组织发挥作用 ,这种激素经血浆维生素 D结合蛋白被运送到全身许多脏器组织中。活性维生素 D _ 3的生物效应的发挥是通过基因和非基因两种途径进行的 ,它具有调节细胞生长和细胞分化的作用。其作用的主要部位是小肠、骨骼、甲状旁腺、肾脏及肌肉等。活性维生素 D _ 3对小肠的作用是促进肠黏膜对钙的吸收 ;对骨骼的作用表现为加速成骨细胞的基质合成 ,促进骨矿化 ;而对甲状旁腺 ,其作用则是通过增加肠钙吸收并增强钙的敏感性 ,间接抑制甲状旁腺激素水平。近来的研究发现骨质疏松时肌肉力量减弱 ,人体平衡协调能力下降明显 ,这些是骨质疏松骨折发生的重要因素。而骨骼肌也是活性维生素 D _ 3作用的靶器官 ,活性维生素 D _ 3可增加肌力 ,调节肌肉的钙代谢 ,增强神经肌肉的协调性 ,减少跌倒的倾向 ,有效地降低骨质疏松髋部骨折的发生率。

　　维生素 D :缺乏是发生骨质疏松的重要原因 ,人们常说的“缺钙” ,其实是人体对钙的吸收不良 ,而钙主动吸收的主要调节者 ,就是活性维生素 D _ 3,活性维生素 D _ 3的水平不足或功能低下 ,在骨质疏松发生的因素中比钙不足更重要。钙剂只有在活性维生素 D _ 3的作用下方可被骨骼有效地利用。研究发现 ,人体内钙的平衡通过补充低剂量的活性维生素D _ 3即可保持 ,临床治疗骨质疏松 ,补充活性维生素 D _ 3比补钙更有效。但值得一提的是 ,活性维生素 D _ 3是一种激素 ,应在医师的指导下使用。

　　抑制骨吸收类药物。治疗原发性骨质疏松的药物多数是以抑制骨吸收为作用机理的 ,这类药物包括雌激素、二膦酸盐、降钙素等。

　　雌激素

　　雌激素对人体骨代谢既有直接作用 ,也有间接作用。目前认为 ,绝经后骨质疏松雌激素治疗的主要功效是通过对钙调激素 (降钙素、甲状旁腺激素、活性维生素 D )的影响 ,而间接作用于骨组织的。

　　雌激素治疗骨质疏松的作用机理主要表现在对钙调激素的影响 ,对破骨细胞刺激因子的抑制 ,和对骨组织的作用。目前已证实 ,成骨细胞上存在着雌激素受体 ,骨骼是雌激素的靶组织 ,雌激素可对骨组织直接作用。

　　雌激素还具有许多其他作用 ,如治疗更年期症状 ,改善血脂组成 ,降低冠心病发生率 ,刺激子宫内膜增生 ,长期使用可能引起乳腺增生等。在绝经后骨质疏松治疗中必须强调的是:钙剂补充的效果如何 ,取决于患者体内的雌激素水平高低 ,只有在雌激素水平达到一定程度时 ,补钙才能发挥出对骨骼有益的作用 ,否则补钙将是徒劳的。

　　临床骨质疏松的雌激素治疗被称为激素替代疗法 ( H R T ) ,其目的是进行生理性补充,发挥其最大临床效应 ,保持妇女健康的生理状况。由于激素替代疗法是一个长期的、循序渐进的过程 ,所以必须在专业医师指导、监测下进行。

　　雌激素制剂分为天然和人工合成两类 ,研究证明 ,天然雌激素更适用于人体 ,而合成雌激素因副作用等原因国外已停用。应用剂量原则上强调选择发挥最大生物效能的最低剂量 ,尽可能选用天然雌激素。激素替代疗法对围绝经期妇女均适用 ,若仅为缓解更年期不适症状,可短期使用 1～ 2年 ,若为治疗骨质疏松 ,则强调长期使用 ,至少应 5年以上。一旦停止治疗 ,患者的骨量将继续丢失。就绝经后骨质疏松患者的激素替代疗法而言 ,若无禁忌症 ,应积极选用 ,任何时段使用都不晚 ,选用时间越早 ,疗效越佳。

　　虽然 H R T对子宫内膜刺激而诱发子宫内膜癌的几率很低 ,且目前尚无 H R T与乳腺癌直接相关的报道 ,但人们对雌激素的副作用仍心有余悸。为免除其致癌的忧虑 ,充分发挥 HR T对人体的益处 ,新近研究开发了一种选择性雌激素受体调节剂 S E R M,它对骨骼有类似雌激素样的作用 ,但在子宫和乳腺则无雌激素样的副反应。这种药物在国外已推广应用 ,国内虽已有国产品 ,但仍在临床验证中。而另一种被称为第一个具有组织特异性的甾体类药物利维爱 ( L i v i a l ) ,则同时具有雌激素、孕激素和雄激素活性。它的组织特异性使它对人体的某些特殊部位产生雌激素样活性和雄激素样作用 ,能有效缓解更年期不适 ,改善患者精神状态 ,防治骨质疏松症 ,而对子宫内膜没有明显的雌激素样的副作用 ,也没有乳腺增生的副作用。

　　二膦酸盐

　　二膦酸盐类药物能与骨矿化基质结合 ,抑制骨吸收。二膦酸盐类药物的早期产品 ,对骨吸收更有良好的抑制作用 ,但治疗的同时也会引起骨矿化障碍 ,所以必须间歇性周期给药。随着研究的深入 ,新型二膦酸盐不断问世 ,它不仅对骨吸收的抑制作用更为强大 ,而且几乎不影响骨矿化 ,无需间断性给药。二膦酸盐类药物临床主要用于各种类型骨质疏松症的治疗,也适用于异化骨化、尿路结石、高钙血症和恶性骨肿瘤疼痛等疾病的治疗。

　　二膦酸盐类药物口服生物利用度很低 ,所以强调空腹、单独用药 ,用药后 1小时左右再进食 ,且服药后患者应保持坐或五位半小时以上。这主要是因为二膦酸盐对食管有较强的刺激作用 ,因此 ,已有食管炎或消化性溃疡的患者应避免选用二膦酸盐。虽然二膦酸盐类药物被人体吸收利用度较低 ,但它能长期停留在骨骼中 ,不断地发挥其生物效能。临床上它可用于各种原因所致的骨质疏松。国外的大量临床研究表明 :二膦酸盐不仅能增加骨量 ,还可降低骨质疏松骨折的发生率。

　　降钙素

　　天然降钙素是由哺乳动物甲状腺“ C”’细胞分泌的一种多肽激素 ,目前临床上用于骨质疏松治疗的降钙素均为人工合成的。它的主要作用环节是直接抑制破骨细胞的活性 ,减少其数量 ;间接调节成骨细胞活性并促使其增生 ,促进骨形成。同时还有中枢镇痛作用。目前降钙素已广泛用于各种类型骨质疏松症治疗。多年的临床资料表明 ,降钙素治疗骨质疏松 ,既有明显的镇痛、改善活动功能、维持正钙平衡的作用 ,又能有效预防骨量丢失 ,提高骨密度 ,而最具临床意义的是降钙素可提高骨骼的强度 ,显著降低腰椎和髋部骨质疏松骨折的发生率。近年来曾因经济方面的原因对降钙素的临床应用提出了一些质疑。但经过大量的临床观察对比后 ,我们认为 ,降钙素在代谢性骨病镇痛治疗中的地位是无法被取代的 ,是中度以上骨痛病人的首选药物。它的快速镇痛作用可迅速解除患者心理上的恐惧 ,明显提高他们的生活质量 ,增强其战胜疾病的信心。更重要的是 ,患者因此会对医生产生信赖 ,因为代谢性骨病的治疗是一个漫长的过程 ,医患之间的默契配合是治疗成功的关键。

　　降钙素在临床应用过程中有良好的安全性和广泛的耐受性 ,由于它是一种生物制剂 ,有少数患者可能会在注射药物的数小时内出现经度恶心、皮下血管扩张等不适 ,但很快会自行消失。目前正在推广的鲑鱼降钙素鼻喷剂的这些副作用的发生率大大降低 ,并有效地降低了患者长期用药的经济负担。

　　促进骨形成类药物。绝经后骨质疏松通常以破骨细胞功能亢进、骨吸收过度为主要表现,而老年性骨质疏松则以成骨细胞功能低下、骨形成受阻为主要病理过程。当骨质疏松患者的骨密度明显低于骨折的阈值时 ,治疗应选择促进骨形成类药物。促进骨形成类药物目前主要指氟化物 ,而雄激素、生长激素以及甲状旁腺激素正在进一步研究中。

　　氟化物对人体骨骼形成有强大的刺激作用。研究证明 ,氟化物不仅可作用于特异性骨源细胞以促进骨合成代谢 ,还能作用于骨祖细胞 ,合成大量的生长因子促进骨细胞增殖 ,氟对成骨细胞的影响 ,表现在增加成骨细胞数量、提高成骨细胞活性、促进骨形成。

　　氟化物是目前骨质疏松成骨治疗的重要手段 ,其目的在于提高骨量 ,降低骨折发生率。30多年来 ,氟化物的疗效曾不断被提出质疑 ,但多项研究证实了氟对人体成骨细胞的直接刺激作用 ,并可持续地增加中轴骨的骨量 ,甚至完全纠正已经丢失的骨量 ,这种中轴骨的骨密度提高与患者的年龄、病情和病因无关。氟化物对中轴骨的作用要优于它对周围骨的作用。但氟化物是一种细胞毒素 ,浓度过高会出现不良反应 ,严重者甚至会造成软骨成熟障碍。口服剂型最常见的副作用是上消化道不适的症状。氟化物的应用不主张时间过长 ,以免造成骨骼生物力学性能的影响。

　　以上对治疗骨质疏松的几类药物进行了简单的介绍 ,临床应用时可根据患者的不同病情加以选择 ,不同的药物可以互相联合 ,以减少单品种药量 ,进一步提高疗效。对那些骨转换水平较高的患者 (绝经后骨质疏松 )来说 ,应以抑制骨吸收类药物为主 ,以降低骨量丢失的速度 ;而对那些骨转换水平较低 (老年性骨质疏松、继发性骨质疏松 )的患者 ,可以考虑抑制骨吸收类药物和促进骨形成药物合用 ,这样不仅可防止骨量的继续下降 ,还可有效地提高骨密度。