本次ＥＵＬＡＲ会议上 ,与类风湿关节炎(ＲＡ)相关的研究文章共 9 00篇 ,内容涉及ＲＡ的发病机理、诊断及治疗等多个方面。本文就以上内容进行了归纳整理 ,介绍给读者。

　　病因及发病机制

　　美国哈佛大学的Ｃａｏ等发现 ,调节性Ｔ细胞在维持免疫系统内环境的稳定中起了重要作用。ＲＡ患者 ,滑膜液中的ＣＤ25+ＣＤ4+Ｔ细胞高于外周血单个核细胞 ,这些细胞可以抑制体外培养中滑膜和外周血单个核细胞中的ＣＤ25+ＣＤ4-Ｔ细胞的增殖。该研究提示 ,ＣＤ25+ＣＤ4+Ｔ细胞具有调节功能 ,在ＲＡ的发病中起着重要作用。

　　波兰Ｋｌｉｍｉｕｋ等的研究论证了黏附分子在ＲＡ发病中的重要意义。研究者发现 ,ＲＡ患者血清的可溶性细胞间黏附分子 - 1(ｓＩＣＡＭ -1)、可溶性血管细胞黏附分子 - 1(ｓＶＣＡＭ -1)、可溶性血管内皮生长因子 (ｓＶＥＧＦ)以及可溶性Ｅ -选择蛋白 (ｓＥ -ｓｅｌｅｃｔｉｎ)水平明显高于骨关节炎患者 ,黏附分子的水平与反映疾病活动程度的血清急性期反应物的水平相关。

　　瑞典ＵＭＥＡ大学医院的Ｊｏｎｓｓｏｎ等发现 ,ＲＡ病人的动脉粥样硬化斑块和动脉内膜中层厚度的进展 ,与发病年龄、吸烟、血小板激活因子抑制剂、胆固醇水平、ＩＣＡＭ和Ｅ -选择蛋白相关 ,可以通过病程预测动脉粥样硬化斑块的严重程度。甲氨蝶呤 (ＭＴＸ)对动脉内膜中层增厚及动脉粥样硬化斑块的治疗有效。

　　日本Ｔｏｙａｍａ医药大学的Ｙｕｄｏｎ等证明 ,ＲＡ患者成骨细胞端粒酶的长度明显低于年龄较大的患者 ,而细胞的增殖能力与端粒酶长度成正比。该项研究提示 ,改变端粒酶的长度能提高成骨细胞的增殖和分化能力 ,促进骨质形成 ,从而抑制骨质疏松 ,这可能成为治疗ＲＡ骨质疏松的有效途径。

　　国内栗占国报告了利用非Ｔ细胞结合肽抑制Ｔ细胞激活和胶原性关节炎的研究结果。结果显示 ,Ⅱ型胶原 (ＣⅡ )263～ 272位的氨基酸在ＲＡ的发病中起了重要作用 ,替换ＣⅡ中与Ｔ细胞受体结合的氨基酸 ,可能形成一种只与ＨＬＡ -ＤＲβ1分子结合 ,而不被Ｔ细胞识别的非Ｔ细胞结合肽 ,这些修饰肽对Ｔ细胞的激活作用减弱 ,并可抑制胶原性关节炎的发生。

　　诊断及实验室检查

　　软骨低聚基质蛋白 (ＣＯＭＰ)是细胞外关节软骨基质中的一种非胶原性糖蛋白 ,在ＲＡ的病理过程中发挥着重要作用 ,而且是近年来研究较多的ＲＡ相关分子之一。澳大利亚Ｓｋ ｏｕｍａｌ等研究了 62例ＲＡ病人的ＣＯＭＰ水平与关节炎症和损伤的关系 ,结果显示 ,ＣＯＭＰ和Ｃ反应蛋白 (ＣＲＰ)之间存在明显的相关性 ,ＣＯＭＰ水平高的患者发展为关节损伤的可能性增高 ,需积极应用病情缓解抗风湿药(ＤＭＡＲＤ)治疗。瑞典Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ等人发现 ,早期ＲＡ患者血清中ＣＯＭＰ水平升高提示有大关节损伤 ,而且ＣＯＭＰ水平升高的ＲＡ患者 , 5年以后发生广泛性小关节损伤的几率增高。以上研究均提示 ,血清ＣＯＭＰ水平可作为ＲＡ判断病情和预后的有效指标。

　　抗环状瓜氨酸肽 (ＣＣＰ)抗体在ＲＡ中的诊断中起着重要作用。德国Ｖａｌｌｂｒａｃｈｔ等发现 ,抗ＣＣＰ抗体诊断ＲＡ的敏感性为 51%,特异性为 9 7%,抗ＣＣＰ抗体在类风湿因子 (ＲＦ)阴性的ＲＡ患者中 ,仍有 18%的阳性率 ,在应用ＤＭＡＲＤ和糖皮质激素冲击治疗期间 ,抗ＣＣＰ抗体的水平明显下降 ,提示抗ＣＣＰ抗体可作为临床判断疾病活动程度的指标 ,并指导治疗。法国Ｍｅｙｅｒ等对 19 1例ＲＡ病人进行了 5年的前瞻性研究 ,采用ＥＬＩＳＡ法检测抗ＣＣＰ抗体 ,间接免疫荧光法检测抗核周因子 (ＡＰＦ)和抗角蛋白抗体 (ＡＫＡ)。结果显示 ,ＲＡ患者抗ＣＣＰ抗体阳性率约为 50%。抗ＣＣＰ抗体阳性或ＡＰＦ阳性患者 5年后总体ＳＨＡＲＰ评分明星升高 ,其关节损伤、侵蚀和狭窄的分值是抗ＣＣＰ抗体阴性或ＡＰＦ阴性患者的 3倍 ,ＡＫＡ对关节组织损伤的预测价值不大。抗聚丝蛋白抗体 (ＡＦＡ)可以出现于疾病的早期 ,是Ｘ线关节损伤的早期预测指标。

　　丹麦Ｈｖｉｄｏｖｒｅ大学Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ等经过 5年的长期随访研究发现 ,腕关节磁共振检查可以发现早期骨骼侵蚀 ,早于常规Ｘ线片 2年显示骨骼侵蚀的变化 ,研究者认为 ,腕关节磁共振检查与Ｘ线片相比 ,在提示ＲＡ的病变上具有更高的敏感性 ,有助于ＲＡ的早期诊断。

　　治疗

　　英国利兹大学Ｂｉｎｇｈａｍ等对 16个研究中心的 73例难治性ＲＡ病人实行了自体干细胞移植的治疗 ,并随诊观察 16个月。结果显示 ,采用美国风湿病学会的评分标准 (ＡＣＲ),患者的ＡＣＲ 50有效率达 67%,健康评估问卷(ＨＡＱ)评分明显减低。但是 ,在行自体干细胞移植治疗后 ,多数病人在半年内需重新应用ＤＭＡＲＤ治疗。对于常规治疗无效的ＲＡ患者 ,进行自体干细胞移植后 ,半数病人的病情得到了控制。该研究提示 ,自体干细胞移植可能是一种治疗难治性ＲＡ的新方法 ,但远期效果有待进一步评价。

　　美国马里兰大学Ｈｏｃｈｂｅｒｇ对 1281例ＲＡ患者联合应用ＭＴＸ和ａｎａｋｉｎｒａ、来氟米特、可溶性肿瘤坏死因子α(ＴＮＦ -α)受体融合蛋白ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ、抗ＴＮＦ -α嵌合型 (人 /鼠 )单克隆抗体ｉｎｆｌｘｉｍａｂ治疗的疗效进行了 7个月的观察。结果显示 ,ＭＴＸ联合应用任何一种药物的ＡＣＲ 50和ＡＣＲ 70的有效率均明显大于安慰剂组 ;ａｎａｋｉｎｒａ的疗效低于ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ、ｉｍｆｌｉｘ ｉｍａｂ和来氟米特。

　　ＣＴＬＡ4Ｉｇ可以和抗原呈递细胞表面的ＣＤ80和ＣＤ86受体结合 ,抑制Ｔ细胞增殖及活性因子的产生。英国利兹大学Ｅｍｅｒｙ等发现 ,用ＣＴＬＡ4Ｉｇ 2ｍｇ/ｋｇ和 10ｍｇ/ｋｇ治疗活动性ＲＡ患者 6个月后 ,其ＡＣＲ 20、ＡＣＲ 50和ＡＣＲ70的有效率均高于正常对照 ,随着时间的延长 ,疗效更加确切。病人无明显严重不良反应。Ｅｍｅｒｙ同时采用双盲、随机、安慰剂对照的方法 ,评估了ＣＴＬＡ4Ｉｇ对活动性ＲＡ患者的健康生活质量 (ＨＲＱＯＬ)的影响。所有 339例患者均同时服用ＭＴＸ治疗。结果显示 ,用ＣＴ ＬＡ4Ｉｇ 10ｍｇ/ｋｇ治疗 6个月后 ,患者身体功能的各种指标均有明显改善 ,提示ＣＴＬＡ4Ｉｇ是一个有效的治疗活动性ＲＡ的药物。

　　美国Ｆｕｒｓｔ等联合应用ＤＭＡＲＤ和ＴＮＦ -α单克隆抗体ａｄａｌｉｍｕｍａｂ(Ｄ2Ｅ7)40ｍｇ,每 2周一次 ,治疗ＲＡ患者。结果发现 ,治疗 3个月后 ,治疗组ＡＣＲ20、ＡＣＲ 50和ＡＣＲ 70有效率均高于安慰剂组。美国斯坦福大学Ｓｔｒａｎｄ发现 ,对ＲＡ患者 ,服用ＭＴＸ的同时辅以Ｄ2Ｅ7治疗 ,可使ＨＲＱＯＬ明显改善 ,且在治疗的早期(1～ 4周 )改善最为明显。加拿大Ｐｕｔｔｅ等进一步研究证实 ,对应用一种以上的ＤＭＡＲＤ治疗无效的ＲＡ患者 ,单独应用ＴＮＦ -α单克隆抗体Ｄ2Ｅ720ｍｇ或 40ｍｇ ,每周 1次皮下注射 ,可迅速且持久地缓解ＲＡ患者的症状和体征 ,且未发生不良反应。

　　丹麦Ｂｌｉｄｄａｌ等的研究显示 ,应用可溶性ＴＮＦ -α中和制剂ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ进行关节腔内注射 (远端指间关节 2ｍｇ ,腕关节 4ｍｇ)后 ,多普勒超声检查发现关节炎症的表现消失。作者认为 ,ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ对滑膜炎疗效确切 ,可作为关节腔内糖皮质激素治疗的替代手段用于临床。英国Ｃｈｏｙ等对 45例ＲＡ活动病人应用人源化重组抗人ＩＬ - 6受体单克隆抗体ＭＲＡ治疗 5周 ,发现类风湿性关节炎的症状和体征均有明显改善 ,ＭＲＡ的有效剂量为 5ｍｇ/ｋｇ。作者指出 ,由于观察的时间较短 ,ＭＲＡ对ＲＡ的远期疗效和最适剂量尚待进一步研究。美国Ｗｅｉｓｓｍａｎ等研究了ＶＸ - 745在治疗ＲＡ中所起的作用。ＶＸ - 745是一种口服Ｐ3 8ＭＡＲＰ ,在体内和体外研究中都能抑制人脂多糖 (ＬＰＳ)刺激引起的全血和外周血单个核细胞中ＴＮＦ -α、ＩＬ - 1和ＩＬ - 6的合成 ,并可透过血脑屏障。作者对 23个医学中心的 59例ＲＡ患者随机服用ＶＸ - 745250ｍｇｂｉｄ或安慰剂 (Ｐ .ＶＸ - 74 5)进行了临床观察 ,发现ＶＸ -745组患者ＡＣＲ 20和ＡＣＲ 50的有效率均高于Ｐ .ＶＸ - 745组。患者对ＶＸ - 745的耐受性良好。常见的不良反应包括肝功能异常及胃肠道不适 ,未见神经系统不良反应。该项研究提示 ,ＶＸ - 745在较小的剂量即可控制ＲＡ患者的关节炎症病变 ,有可能用于ＲＡ的治疗。