二、慢作用抗风湿药 ( S A A R D )或称改变病情抗风湿药 ( D M A R D )

　　随着对关节病认识的深入 ,探讨阻断各种关节病的发病和发展成为治疗关节病的重要课题。近两年来上市的具有控制关节病发展 ,甚至起修复作用的新 S A AR D ,大致可分为三大类 ,即化学药 ,生物制剂和半提纯的植物药。

　　( 1)化学药

　　来氟米特 (商品名 A r a v a ,赫美罗公司 )是 i s o x a z o l的衍生物 , 19 9 8年后相继在美国、欧洲、南美等国家上市。是一个治疗 R A为主的新免疫调节剂。体外实验显示它作用于细胞的二氧乳清去氢酶 ( D HO D H ) ,使活化的 T淋巴细胞生长受抑 ,降低自身免疫反应。

　　19 9 8年以来有关来氟米特有多篇在数千例类风湿关节炎患者进行的Ⅱ期、Ⅲ期多中心随机双盲对照的临床试验报道 ,均显示该药在治疗剂量 ( 100m g /日 , 3天后 20mg /日 )的临床疗效 ,按 A C R≥ 20%有效率计在 50%以上 ,明显优于对照组 (空白药物 ) ,与 N T X (每周 7. 5m g～ 15m g )或柳氮磺吡啶有相似疗效。在比较了治疗前后 (相隔 12月 )患者关节 X线改变 ,看到服用本药者出现关节骨破坏和间隙狭窄者明显低于对照组。为此 ,目前认为本药是一个具改变类风湿关节炎病情新的 S A A R D。本药的不良反应主要是胃肠道反应 ,出现腹泻、恶心、腹痛、口腔溃疡、消化不良等症状 ,占 11. 5% ,其次为皮疹、可逆性脱发 6. 7%、其他有体重下降、血压升高、一过性肝酶升高、间质性肺炎等。严重不良反应仅 1. 1% ,无死亡病例。国内已完成了来氟米特 (辛凯药厂 )的Ⅱ期临床实验 ,有效率与 A r a v a基本相似。

　　总的来说 ,来氟米特是一个有效且安全的治疗 R A的新药。 RA患者在对其他 D M AR D s (包括 , M T X)疗效不著时可改用本药。

　　( 2)生物药剂这种制剂主要是针对 R A发病机制中某个环节 ,如某个细胞因子或其受体、粘附因子、淋巴细胞等。现在国外已上市或即将上市的有 :T N F阻滞剂和 I L - 1受体拮抗剂。

　　① T N F阻滞剂

　　由于 R A的基本病理改变是慢性滑膜炎 ,而 T N F -α又是其中一个主要炎性介质 ,存在于 R A滑膜的多种细胞内 ,尤其是血管和软骨的连接处。不仅参与滑膜炎症反应 ,同时诱发关节结构的破坏。因此阻断 T N F -α来治疗 R A是有依据的。现已上市的抗 T N F -α的新药有 :

　　E t a n e r c e p t即重组可溶性 T NF受体融合蛋白 (商品名 E N B R E L ,美国惠氏药厂 )其机制为竞争性地与血中 T N F -α结合 ,阻断它和细胞表面 T N F受体结合 ,降低其活性。临床应用剂量为 25m g ,皮下注射 ,每周两次。临床试验显示 , R A患者在治疗 1个月治疗后 ,其 20% A C R有效率达 59 % ,治疗 3个月时达 75%。除有注射部位轻度不良反应 ,无其它不适。在另一临床试验中 ,当它与 M T X同用 6个月后 , 20% A C R有效率为 71% ;而单用 M T X为 27%。由此看出 E N B R EL疗效好 ,副作用少 ,可得至单独用 M TX得不到的疗效 ,对 MT X单独治疗反应不佳者 ,并用本药也可得到满意疗效 ,因此本药与 M T X并用被誉为最新的 R A治疗方案。但本药价格贵很可能限制它的应用。

　　T N F -α单克隆抗体是人 /鼠嵌合的 I g G抗体 (商品名 i n f l i x i m a b ,美国 C e n t o c o r药厂 )。治疗剂量为 3～ 10m g /k g ,每 2～ 4周静脉输入一次。临床试验表明 , 70% R A达到 20% P a u l u s疗效指数 (而对照组为 20% )。对 M T X治疗反应不佳者加用本药有 60%患者可达到 20% P a u l u s疗效指数。常见不良反应依次为头痛、腹泻、皮疹、咽炎、咳嗽等 ,目前认为本药不论单独应用或与 M T X并用都可以控制 R A的活动性。

　　与 M T X并用不但可抑制本药的免疫原性 (药中有鼠蛋白成分 ) ,还有一定的协同作用。

　　白介素 ( I L ) - 1阻断剂

　　白介素 - 1受体拮抗剂 ( I L - 1R a )、 I L - 1β在 R A的炎症反应中占有一定重要地位。 I L - 1α、 I L -1β、 I L - 1R a同属 I L - 1基因家族。 I L - 1R a调节 - 1α和 I L - 1β。 R A滑膜体外培养的实验中看出滑膜产生的 I L - 1Ra与 I L - 1的值相比 ,相应减少。在一个为期 24周的随机双盲 ,对照多中心的临床试验中 ,每日皮下注射本药 150m g者 , 24周后有 43%患者达到 20% A C R疗效。通过手的 X片看到在应用 I L - 1R a组的骨破坏和 L a r s e n指数明显低于对照组。本药的不良反应包括注射部位反应 ,中性粒细胞下降、感染等少见。I L - 1抑制剂 (商品名 D i a c e z e i n )目前作为骨关节炎 ( O A )的 D MA R D ,因 I L - 1与 O A软骨的破坏及局部炎症密切相关 ,抑制 I L - 1可能起软骨保护作用。在临床试验中它减少 OA的急性发作 ,减少 OA患者服用 N SA I D剂量或关节腔内注射药物。本药已在欧洲批准上市。

　　总之 ,新一代的 DM A R D除有控制关节炎的症状和活动性外 ,尚可阻止关节病变的进展 ,表现为其软骨、骨破坏较对照组少 ,例如来氟米特治疗一年后的骨破坏数较对照组少 4倍 ( 0. 03对 0. 12)。

　　三、植物药

　　植物药是指部分提纯并经多中心随机双盲对照临床试验证实有效的抗风湿慢作用植物药。 80年代初已证实雷公藤多苷、风痛宁对 R A等风湿性疾病有效 , 9 0年代又证实白芍总苷的一定疗效。植物药受到病人欢迎 ,因为它们被认为是毒性小、且能加强“西药”的作用或减少“西药”的不良反应。至于植物药是不是可以达到这些疗效有待循证医学的结果。

　　现有的Ⅱ、Ⅲ期临床试验由于所观察病人有选择性 ,数量、疗程相对有限 ,因此与实际应用时尚有一定差异。因此 ,国产植物药要得到国际上的承认 ,必须要有扎实的 ,可以被重复的科学依据。

　　新的抗风湿药将改善关节炎患者的生活质量和预后 ,然而这些药物的真正价值有待通过大量患者的进一步的临床验证。