1、治疗风湿性疾病的新药物

　　近年来 ,抗风湿药物发展迅速 ,出现了不少新药 ,包括新型免疫抑制剂及生物制剂等 ,为风湿病患者尤其是难治性患者提供了新的治疗策略。以下主要介绍已经在国内很多医院使用或即将在国内上市的新型免疫抑制剂。

　　■来氟米特

　　来氟米特 ,是人工合成的小分子免疫抑制剂。该药可通过抑制二氢乳酸脱氢酶和酪氨酸激酶 ,抑制嘧啶核苷酸合成 ,使细胞分裂停止在Ｇ1期 ,从而抑制Ｔ细胞增生及活化。此外 ,它还抑制白细胞在血管内皮细胞的黏附 ,从而阻止白细胞渗出及局部炎症反应。

　　多项随机双盲研究表明 ,来氟米特 (10～ 20)ｍｇ/天可明显改善类风湿性关节炎 (ＲＡ)患者的关节疼痛、肿胀及晨僵 ,血沉和Ｃ反应蛋白也明显下降 ,有效率达 86. 5%。来氟米特与甲氨蝶呤合用可能有协同或相加作用。本药的另一特点是半衰期长 ,约为 15天 ,因此停药后仍可在较长时间内维持有效浓度。

　　在治疗剂量下 ,来氟米特不增加患者的感染机会。其主要不良反应为消化道反应、皮疹、血压升高及脱发。个别患者可有白细胞减少及肝功能异常。

　　■他克莫司

　　他克莫司 ,是链霉菌发酵液中提取的大环类代谢产物 ,其免疫抑制机制与环孢素Ａ相似 ,主要作用于辅助型Ｔ淋巴细胞 ,是Ｔ细胞活化的抑制剂 ,但作用强度远高于环孢素Ａ和地塞米松。此外 ,他克莫司还可在体外抑制ＲＡ患者滑膜细胞和滑膜肥大细胞产生和释放ＩＬ - 6及组胺等炎性介质。

　　多项临床研究发现 ,他克莫司对严重及顽固性ＲＡ有显著治疗效果。Ｇｒｅｍｉｌｌｉｏｎ等在 12例经多种慢作用抗风湿药治疗仍未能满意控制病情的ＲＡ患者中 ,试用他克莫司 2- 6ｍｇ/ｄ治疗。初步结果提示 ,他克莫司可用于其它二线药无效的ＲＡ患者 ,并且耐受性好 ,严重不良反应发生率低。不良反应的发生呈剂量依赖性 ,减量后可好转。

　　■西罗莫司

　　西罗莫司 ,也是链霉菌属丝状菌产生的一种大环内酯类高效免疫抑制剂 ,在结构上与他克莫司相似 ,但主要抑制细胞周期的晚期阶段 ,可阻断细胞由Ｇ1期进入Ｓ期 ,从而抑制Ｔ、Ｂ淋巴细胞和单核细胞增殖 ,并抑制ＩｇＧ和细胞毒抗体的产生。

　　动物实验研究表明 ,西罗莫司有很强的免疫抑制作用 ,并可延缓或阻止ＡＩＤ的发生发展 ,目前已进入临床试用阶段。

　　该药不良反应少见 ,主要为胃肠道反应 ,可引起呕吐、腹泻 ,甚至消化道溃疡和结肠炎。此外 ,偶见间质性肺炎及血小板减少等。

　　■依那西普

　　依那西普 (Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ),是一种人工合成的可溶性ＴＮＦ -α受体融合蛋白 ,可抑制由ＴＮＦ受体介导的异常免疫反应及炎症过程。该药半衰期为 115小时 ,每周 2次皮下给药即可明显降低血ＴＮＦ水平。

　　几项多中心随机双盲对照研究证明 ,依那西普对ＲＡ患者的ＡＣＲ20有效率达 50%～ 75%,关节肿痛缓解率达 52%～ 61%。传统慢作用抗风湿药无效的ＲＡ患者在每周应用较大剂量甲氨蝶呤的基础上 ,加用依那西普治疗 24周后 ,ＡＣＲ 20有效率达 71%,ＡＣＲ 50和ＡＣＲ 70有效率分别为3 9 %和 15%。

　　依那西普常见不良反应为轻度注射部位反应 ,包括红斑和瘙痒 ,常在规律用药 3个月后消失。但是 ,单独治疗或与甲氨蝶呤联合用药亦有合并感染等不良反应的报道。

　　■Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ

　　Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ是一种以ＴＮＦ为靶点的嵌合体抗体。反复静脉给药可产生抗ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ抗体 ,同时应用甲氨蝶呤 (平均剂量为 7. 6ｍｇ/周 )可减少抗体产生。

　　Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ主要用于中重度活动期ＲＡ患者。Ｌｉｐｓｋｙ的研究表明 ,ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ组患者的缓解率明显高于安慰剂组 ,且甲氨蝶呤用量平均减少 51. 8%。进一步研究发现 ,每 8周应用较大剂量  10ｍｇ/ｋｇ者ＡＣＲ 70改善率明显高于较小剂量 (3ｍｇ/ｋｇ)者。

　　Ｐａｔｅｌ等的研究发现 ,甲氨蝶呤控制不满意或耐受不佳的ＲＡ患者改用ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ加来氟米特治疗后 ,关节疼痛和肿胀指数分别改善 47%和 56%,泼尼松日需要量由 7. 6ｍｇ减少至 5. 1ｍｇ ,且不良反应很少。

　　大部分病人对ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ耐受良好 ,常见的不良反应有恶心、皮疹、头痛和瘙痒等 ,一般程度较轻。

　　2、免疫净化在顽固性风湿病治疗中的应用

　　免疫净化疗法 (ｉｍｍｕｎｏａｐｈｅｒｅｓｉｓ)是近年来国内外在风湿病治疗中应用日趋广泛的方法 ,主要包括血浆置换 (ＰＥ)、双重滤过血浆净化 (ＤＦＰＰ)、免疫吸附血浆净化 (ＩＡＰＰ)和细胞净化 (ｃｙｔａｐｈｅｒｅ ｓｉｓ)等技术。

　　ＲＡ、ＳＬＥ、血管炎、ＳＳ等风湿性疾病是一组由自身免疫功能紊乱引起的自身免疫性疾病。患者体内存在大量异常的自身抗体、免疫复合物 (ＣＩＣ)、免疫球蛋白以及多种致病性炎性介质。对于一些急重症或顽固性ＲＡ、ＳＬＥ患者 ,即使多种药物联合治疗 ,仍收效甚微。免疫净化疗法可迅速有效去除致病成分 ,对快速缓解病情进展 ,提高药物疗效起到了很好作用。以下主要介绍免疫净化在ＲＡ、ＳＬＥ以及ＳＳ中的临床应用。

　　■类风湿性关节炎的治疗

　　大量临床研究显示 ,免疫净化治疗活动期ＲＡ有效。Ｆｕｒｓｔ等采用Ｐｒｏｓｏｒｂａ免疫吸附柱治疗了9 9例难治性ＲＡ患者 ,每周 1次 ,共 12次 ,免疫吸附治疗组有 41. 7%(15/36例 )病人获得了ＡＣＲ20缓解 ,而对照组仅为 15. 6%。美国ＦＤＡ已批准Ｐｒｏｓｏｒｂａ免疫吸附柱用于中重度ＲＡ的治疗。 2002年美国风湿病学会把免疫吸附纳入ＲＡ治疗指南。我院对近 200例顽固性ＲＡ进行免疫净化治疗 ,效果肯定。但必须同时与ＤＭＡＲＤｓ药物联合应用 ,才能使病情长期缓解。

　　■系统性红斑狼疮的治疗

　　ＳＬＥ是一种全身性自身免疫病。体内有大量致病性自身抗体和ＣＩＣ形成 ,造成组织损伤 ,累及全身各个系统和脏器。应用免疫净化去除致病性自身抗体和ＣＩＣ能使多数患者迅速缓解病情。国内外多项研究显示 ,免疫净化治疗ＳＬＥ疗效肯定 ,能明显改善病情。对于多器官受累、急性重症活动性ＳＬＥ ,及时应用免疫净化治疗可控制疾病活动 ,迅速改善临床症状、挽救生命 ,为等待药物起效争取时间。免疫净化治疗ＳＬＥ要严格掌握适应证。一般认为 ,免疫净化治疗ＳＬＥ的适应证包括 :伴有心、肺、肝、肾以及中枢神经系统等严重受累 ,合并高凝状态 ,伴血栓性血小板减少性紫癜 ,皮质类固醇激素或环磷酰胺治疗无效以及血液中有高滴度自身抗体的ＳＬＥ患者。

　　■干燥综合征的治疗

　　ＳＳ是一种以外分泌腺受累为主、可造成多系统损害的自身免疫性疾病。患者血清中免疫球蛋白及ＣＩＣ明显增高 ,并存在ＲＦ、ＡＮＡ、抗α胞衬蛋白抗体、抗ＳＳＡ及抗ＳＳＢ等多种自身抗体。国内外多项研究表明 ,免疫吸附对ＳＳ的治疗效果显著。

　　我院采用免疫净化 (血浆置换及单个核细胞清除术 )治疗了 60余例重症ＳＳ患者均取得满意疗效。这些患者多合并有脏器受累、重症血管炎 ,对泼尼松、硫唑嘌呤等药物疗效不佳或不耐受。患者在治疗过程中无明显不适。治疗后多数 (79 %)患者的疲乏无力症状有明显改善 , 79 %的患者口干及眼干症状好转 ,患者心功能不全及血管炎症状缓解。实验室检查Ｉｇ、ＣＩＣ、ＲＦ及γ球蛋白均有明显下降。对于重症ＳＳ及时应用血浆置换和单个核细胞清除术联合治疗可在短期内缓解病情 ,减少激素等药物用量 ,减轻了药物的毒副作用。

　　研究证明 ,免疫净化还可作为多发性硬化、银屑病关节炎、硬皮病、皮肌炎、抗磷脂综合征等多种自身免疫病的治疗方法。

　　免疫净化的同时必须给予系统的药物治疗 ,才能使病情长期缓解。

　　3、造血干细胞移植治疗风湿性疾病

　　造血干细胞移植 (ＨＳＣＴ)传统上用于治疗急性白血病、淋巴瘤等危及生命的疾病。随着技术方法的不断成熟和安全性的提高 ,已成为难治性ＡＩＤ的治疗手段。

　　目前 ,国际公认ＡＩＤ的ＨＳＣＴ首选自体外周血干细胞移植  ＰＢＳＣＴ。自 19 9 7年第 1例系统性红斑狼疮 (ＳＬＥ)患者接受ＨＳＣＴ以来 ,截止到 2002年 4月 ,在ＥＢＭＴ/ＥＵＬＡＲ注册的接受ＰＢ ＳＣＴ的ＡＩＤ患者已达 427例 ,这些患者多数得到了较长期的缓解 ,也有部分复发。但无论如何 ,对于传统治疗方法无效的难治性ＡＩＤ来说 ,ＨＳＣＴ仍是最有希望的治疗措施。

　　淋巴细胞介导的异常的自身免疫反应是ＡＩＤ发病的重要因素 ,而ＨＳＣＴ治疗ＡＩＤ的合理性即在于此类疾病产生自身免疫的发病机制、疾病对免疫抑制剂的治疗反应性以及干细胞回输后的免疫重建。由于ＡＩＤ的发病机制并非单因素的 ,移植后患者的ＡＰＣＭＨＣＩＩ基因型、骨髓微环境及生存环境未改变  因此疾病仍有复发可能。ＨＳＣＴ后病情复发可能还有以下原因 :自身攻击的淋巴细胞克隆继续存活 ;自身反应的淋巴细胞克隆再回输 ;患者原有自身抗原的持续刺激等。这些问题的解决尚有待于更深更广的研究。

　　我院自 19 9 9年始开展应用ＨＳＣＴ治疗难治性ＡＩＤ ,接受此项治疗的为常规治疗效果不佳而无不可逆性内脏功能受损的患者。入选标准包括 :年龄≤ 60岁 ;患者为复发性、难治性ＡＩＤ ,经正规治疗 6个月或 6个月以上无效或病情反复 ;无严重的不可逆的内脏器官受损 : (1)心 :左室射血分数(ＥＦ)≥ 45%, (2)肺 :肺功能检查示通气及弥散功能正常 , (3)肾 :血肌酐 (Ｃｒ)≤ 1. 5ｍｇ/ｄｌ,肌酐清除率 (ＣＣｒ)>55ｍｌ/ｍｉｎ , (4)肝 :肝功能指标正常 , (5)骨髓造血功能正常。

　　目前我院已有 20例ＡＩＤ患者接受了ＨＳＣＴ治疗 ,包括ＳＬＥ、ＲＡ、干燥综合征 (ＳＳ)等 ,其中大部分是ＳＬＥ患者。

　　所有ＳＬＥ患者除 1例死于移植后巨细胞病毒感染外 ,其余的在移植后半年内病情均保持平稳 ,无狼疮活动表现 ,疾病活动指数 (ＳＬＥ -ＤＡＩ)均低于 4分。目前已有 6例ＳＬＥ患者移植后随访满 2年 ,病情均无复发。 2例患者复发后对常规激素和免疫抑制剂治疗反应良好 ,这与移植前对治疗不敏感的情况不同。

　　1例难治性ＲＡ患者接受了ＨＳＣＴ ,至今已随访 25个月 ,能从事正常工作 ,生活质量明显提高。1例ＳＳ患者在接受移植后口眼干症状减轻 ,ＥＳＲ、γ球蛋白降至正常 ,唇腺活检示灶性淋巴细胞浸润消失。目前随访已达 45个月 ,病情稳定。

　　随着国内外在ＨＳＣＴ领域研究的逐渐深入及移植患者疗效、安全性资料的不断积累 ,相信此方法将得以逐渐完善 ,为重症ＡＩＤ患者的治疗带来新的希望。

　　编后“风湿病”专题报道活动到本期将暂告一段落。不少读者通过电话或电子邮件来函 ,对这一宣传和普及风湿病知识新形式倍加赞赏 ,认为这对唤起临床工作者对风湿病学的重视颇有帮助 ,并希望有机会与撰稿专家进一步沟通。借此机会 ,我们谨向各位专家、众多热心读者及支持本次活动的中美天津史克制药有限公司表示衷心感谢。