前列腺素是人们所熟知的脂质类介质 ,它具有诱发炎症、降低痛阈和致热的功能 ,因此 ,在炎症过程中起重要作用。非类固醇类抗炎药(ＮＳＡＩＤ)通过抑制环氧合酶 (ＣＯＸ)的活性 ,使前列腺素的生成减少从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。传统的ＮＳＡＩＤ无选择性地抑制ＣＯＸ- 1和ＣＯＸ - 2的活性 ,因此 ,胃肠道不良反应较多见。

　　而 19 9 9年相继上市的昔布类药物──塞来昔布和罗非昔布能够特异性地抑制ＣＯＸ -2,而对ＣＯＸ - 1的活性没有影响 ,因此 ,与传统的ＮＳＡＩＤ相比 ,其胃肠道不良反应明显减少。ＶＩＧＯＲ和ＣＬＡＳＳ两项大规模的研究表明 ,罗非昔布与塞来昔布所致胃肠道不良反应的发生率仅为传统ＮＳＡＩＤ的一半 ,可见其卓越的胃肠道安全性。但ＣＬＡＳＳ和ＶＩＧＯＲ研究结果的很多解释仍存在争论 ,昔布类药物在心血管和肾脏等方面的安全性仍未得到证实 ,如ＶＩＧＯＲ研究发现 ,罗非昔布组病人较萘普生组病人心肌梗死的发生率明显增高 ,提示昔布类药物可能会使血栓形成的风险增加 ;而ＣＬＡＳＳ研究显示 ,昔布类药物若与阿司匹林合用可能会使昔布类药物丧失其突出的胃肠道安全性等。由于这两项研究对病人随访的时间都较短 ,因此 ,对其心血管和肾脏方面的评价尚难定论。

　　近年来随着研究的深入 ,人们发现另外两种脂质类介质──白三烯和ｌｉｐｏｘｉｎ也在炎症过程中起着重要作用。白三烯经 5-脂加氧酶途径生成 ,包括双羟白三烯ＬＴＢ4、胱氨酰白三烯ＬＴＣ4、ＬＴＤ4和ＬＴＥ4。ＬＴＢ4能够将粒细胞和淋巴细胞吸引到炎症部位 ,促进其增殖、活化、产生和释放细胞因子 ,并增强相应细胞因子受体的产生。因此 ,在骨关节炎 (ＯＡ)、类风湿关节炎 (ＲＡ)、牛皮癣关节炎以及痛风等多种风湿性疾病中起重要作用。ＬＴＣ4、ＬＴＤ4和ＬＴＥ4传导细胞内信号 ,吸引淋巴细胞和嗜酸性粒细胞 ,使平滑肌和静脉血管收缩 ,从而导致水肿和气道狭窄等过敏反应的表现 ,因此 ,它们在哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病 (ＣＯＰＤ)以及粘膜缺血和溃疡中起重要作用。Ｌｉｐｏｘｉｎ经 5, 12和 15脂加氧酶 (ＬＯＸ)途径生成 ,主要包括ＬＸＡ4、ＬＸＢ4和 15-ｅｐｉＬＸ。抑制ＣＯＸ可以触发 15-ｅｐｉＬＸ的生成。ＬＸＡ4和ＬＸＢ4能够阻断细胞内信号的传导、中断粒细胞的转运和趋化 ,使黏附分子的表达下降。Ｌｉｐｏｘｉｎ存在于各种炎症状态中 ,能够对抗调节白三烯的致炎症作用。

　　以上研究结果提示 ,同时抑制ＣＯＸ和 5-ＬＯＸ的活性 ,可减少前列腺素和白三烯的生成 ,而保留ＬＯＸ的活性 ,维持ｌｉｐｏｘｉｎ的功能 ,只有保持这三类炎性介质的平衡 ,才能够更有效地控制炎症。

　　Ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ能够抑制ＣＯＸ - 1、ＣＯＸ - 2以及 5-ＬＯＸ的活性 ,从而减少炎性介质前列腺素和白三烯的合成 ,因此同样具有抗炎、镇痛和解热作用。Ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ的Ⅲ期临床试验在近1000例ＯＡ病人中进行 ,ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ 100ｍｇ或200ｍｇ每日 2次 ,与萘普生 500ｍｇ每日 2次 ,进行比较。结果显示 ,两组疗效相当 ,但ｌｉ ｃｏｆｅｌｏｎｅ组不良反应明显少于萘普生组 ,ｌｉ ｃｏｆｅｌｏｎｅ组胃肠道溃疡发生率为 0. 14%～ 0.39 %,而奈普生组为 2. 59 %。这些临床资料提示 ,ｌｉ-ｃｏｆｅｌｏｎｅ在骨关节炎的治疗中与传统的ＮＳＡＩＤ同样有效 ,胃肠道不良反应发生率与ＣＯＸ - 2特异性抑制剂相当 ,由于其心血管及肾脏损害的危险性较低 ,对存在心血管疾病的老年人而言可能是一个福音 ,结论则有待大规模的临床观察验证。

　　目前正在研制和开发的其他昔布类药物有ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ、ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ、ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ等。Ｌｕｍｉｒａ ｃｏｘｉｂ为酸类ＣＯＸ - 2特异性抑制剂 ,其药物吸收快 ,血浆蛋白结合率大于 9 9 %,胃肠道安全性高 ,所致浮肿的发生率与安慰剂组相当。Ｐａｒｅｃｏｘｉｂ为ｖａｌｄｅ -ｃｏｘｉｂ的前体药物 ,是第一个问世的ＣＯＸ - 2抑制剂针剂 ,若得到ＦＤＡ的认证和批准 ,该药将用于急性疼痛的治疗。ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ于 2001年 9月得到ＦＤＡ批准 ,用于ＲＡ、ＯＡ和急性疼痛的治疗 ,每日用药一次。尽管ＲＡ的发病机制尚不十分清楚 ,但深入的研究发现 ,巨噬细胞、肿瘤坏死因子α(ＴＮＦ -α)、白介素 1(ＩＬ - 1)等在疾病的终末效应期中起关键作用 ,因此 ,ＴＮＦ -α拮抗剂和ＩＬ - 1拮抗剂的出现使ＲＡ病人有了新的针对性更强和更有效的治疗选择 ,目前 ,抗细胞因子的治疗主要包括三类 :单克隆抗体 (如ｉｎｆｌｉｘ ｉｍａｂ)、重组的可溶性受体 (如ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ)和细胞因子受体拮抗剂 (如ａｎａｋｉｎｒａ)。Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ是第一个批准的抗ＴＮＦ治疗药物 ,也是唯一获准用于幼年类风湿关节炎治疗的ＴＮＦ拮抗剂 ,成年病人推荐剂量为每周 25ｍｇ,分 2次皮下注射 ,两次给药间隔 72～ 9 6小时。Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ为静脉注射 ,初始剂量 3ｍｇ/ｋｇ体重 ,推荐用法为 0、第 2、第 6周给药 ,以后每 8用给药 1次。临床观察证实 ,ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ和ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ在7 0%中至重度ＲＡ病人中有效 ,能够缓解症状和体症 ,阻止骨破坏和关节间隙狭窄 ,改善病人的功能状态 ,尤其适用于对单一甲氨蝶呤(ＭＴＸ)治疗无效的中重度ＲＡ病人。Ａｄａｌｉ ｍｕｍａｂ(Ｄ2Ｅ7)为完全人源性高亲合力重组抗ＴＮＦ单抗 ,因此免疫原性低 ,目前该药正在开发中。ＩＬ - 1受体拮抗剂在 2001年 11月份通过了美国ＦＤＡ认证 ,临床验证表明 ,ＩＬ - 1受体拮抗剂可以使ＲＡ病人的临床状况改善 ,并且抑制影像学进展 ,但不良反应较轻微。

　　ＴＮＦ -α拮抗剂和ＩＬ - 1受体拮抗剂的临床疗效增强了治愈ＲＡ的信心 ,然而伴随其突出的疗效 ,药物相关的不良反应逐渐受到人们的重视。这些生物制剂的不良反应主要包括注射部位反应以及感染 ,尤其是结核感染。据报道 ,全球范围内ｅｔｅｎｅｒｃｅｐｔ的严重不良反应发生率约为 0. 02%～ 0. 05%/病人年 ,与应用ｉｎ ｆｌｉｘｉｍａｂ相关的结核感染也受到关注 ,该感染多数发生在第 1至第 3次用药后 ,提示药物激活了潜在的结核菌。

　　在本届欧洲风湿病学年会上 ,ＴＮＦ -α拮抗剂和ＩＬ - 1受体拮抗剂成为讨论的热点话题。来自全球的风湿病学家在首肯这些生物制剂疗效的同时 ,也意识到其潜在的不良反应 ,然而对这些生物制剂的应用对象、应用时机 (何时应用、何时停止 )等问题尚未达成一致性意见。通过文献复习与讨论 ,对于早期ＲＡ病人 , 57%与会者认为应予以ＮＳＡＩＤ及一种病情缓解药(ＤＭＡＲＤ)治疗 , 16%认为应联合ＤＭＡＲＤ治疗 ;14%认为早期应用生物制剂为宜 ;对于ＭＴＸ治疗反应不完全的ＲＡ病人 , 4%认为应采用ＮＳＡＩＤ及一种ＤＭＡＲＤ治疗 , 31%认为应联合ＤＭＡＲＤ治疗 , 14%认为宜选择生物制剂 , 40%认为应该ＤＭＡＲＤ与生物制剂联合应用 ;而对该ＤＭＡＲＤ无效者 ,以上治疗选择的赞同者分别为 3%、10%、9 %和 74%。

　　可见 ,综合考虑其疗效、安全性与经济学因素 ,生物学制剂在风湿性疾病的治疗中将起着越来越重要的作用。

作者：未知 文章来源：不详 更新时间：2006-11-3