作为新一代非典型抗精神病药物中的第一个成员 ,阿利哌唑 (ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌ)现在正受到临床的广泛关注。阿利哌唑可以 1日 1次给药 ,它已完成多项临床试验 ,结果显示其控制和治疗精神分裂症阳性和阴性、抑郁症状的作用显著优于安慰剂 ,且至少等效于氟哌啶醇或利培酮。

　　作用机制

　　现有的抗精神病药物均为多巴胺拮抗剂 ,而阿利哌唑则是一个部分多巴胺激动剂。也有学者依据其可使多巴胺在过多和太少之间维持一种平衡而称之为多巴胺系统稳定剂。治疗精神分裂症症状的关键在于稳定多巴胺和 5-羟色胺能系统 ,而多巴胺系统稳定剂正好同时具有多巴胺能神经递质双向调节的特殊作用 ,即在其太少时予以增加 ,过多时又予以减少 ,所以十分适宜用作抗精神病药物。阿利哌唑能够维持一种“恰倒好处”的多巴胺水平的结果赋予了它具有减少精神分裂症阴性和认知症状作用 ,却不会产生运动原副反应或升高催乳激素的特性。相比之下 ,较早的非典型抗精神病药物虽能通过阻止多巴胺Ｄ2受体 ,尤其是边缘系膜多巴胺路径中的多巴胺Ｄ2受体而产生药理活性 ,但它们的阻滞作用没有特异性。由于黑质纹状体多巴胺路径中的多巴胺Ｄ2受体亦受到阻滞 ,所以存在运动原副反应如锥体束外症状如帕金森氏综合征等 ,并会最终表现出迟发性的运动障碍。

　　临床试验

　　1.短期试验在一项安慰剂对照研究中 ,阿利哌唑不仅显现可以有效控制精神分裂症症状 ,而且也已被证实具有副反应发生率很低的特性。与安慰剂组相比 ,阿利哌唑用药者的ＱＴＣ间期未自基线显著变化 ,仅有一小部分患者显现临床意义的体重增加 ,然而催乳素水平没有提高且锥体束外症状很小。更重要的是 ,因阿利哌唑耐受性好 ,研究中只发现少数患者由于副反应而中止治疗。阿利哌唑其他业经报告的副反应如头痛、激越、失眠和神经过敏等亦都较少 (轻 )。

　　另一项研究比较了阿利哌唑与氟哌啶醇和安慰剂的疗效。此项研究为双盲、多中心 4周试验 ,受试者是 414例急性复发性精神分裂症或分裂情感型精神病住院患者。研究结果表明 ,阿利哌唑的治疗响应率显著优异 ,锥体束外症状也很小 ,并无使用其他抗精神病药物治疗所致、可以引起性功能障碍和月经丧失的典型副反应————高催乳素血症。阿利哌唑的体重增加和镇静作用很小 ,恶心、头晕等副反应的程度也很轻。

　　2.长期试验一项为期 26周、对 310例稳定型慢性精神分裂症患者进行的临床研究显现 ,阿利哌唑预防疾病复发的疗效显著优于安慰剂。使用阿利哌唑治疗的患者疾病复发时间较安慰剂长 1倍 ,且其改善精神症状作用亦显著更佳。研究还确认 ,两组患者体重增加和锥体束外症状发生率相当 ,阿利哌唑耐受性甚佳。

　　另一项对 129 4例被诊断为急性复发性精神分裂症患者进行的 52周研究则表明 ,阿利哌唑能够改善患者的阳性、阴性和抑郁症状 ,且这些作用可在整个研究期内得到维持。研究发现 ,阿利哌唑和氟哌啶醇对精神分裂症阳性症状改善疗效相当 ,但阿利哌唑改善阴性和抑郁症状的作用却较氟哌啶醇更大。使用阿利哌唑治疗的患者因治疗无效或副反应而中止研究的比例较氟哌啶醇组显著更少 ,锥体束外症状 ,包括静坐不能副反应的发生率亦是阿利哌唑组显著更低。

　　3 .切换用药试验在精神分裂症治疗过程中 ,常有患者因不能耐受副反应而需要改用同效药物的情况。经临床研究证实 ,阿利哌唑可使正在接受常用抗精神病药物 ,如奥氮平、利培酮或氟哌啶醇治疗的患者安全过渡至改用阿利哌唑治疗 ,这样不仅能够改善患者症状 ,而且还可减少某些副反应的发生率。

　　一项对 311例稳定型精神分裂症患者进行的 8周试验表明 ,患者自奥氮平改用阿利哌唑治疗后 ,平均体重显著下降 ,并见催乳激素水平降低 ,锥体束外症状改善。对自利培酮改用阿利哌唑者 ,研究发现 ,患者催乳激素水平显著下降 ,体重也减轻 ,锥体束外症状更小。对氟哌啶醇改用阿利哌唑者 ,研究发现 ,他们的锥体束外症状得到改善 ,且催乳激素水平亦有降低。

　　剂量方案和药物相互作用

　　阿利哌唑能够 1日 1次用药 ,其推荐初始剂量为 15毫克 /日 ,已被临床证实有效并自第 1日给药起便具有很好的耐受性。阿利哌唑每日 30毫克治疗的有效性也已得到临床确认。阿利哌唑服用不受进食因素的影响。

　　至于药物相互作用 ,迄今已经健康志愿者研究的结果揭示 ,阿利哌唑和下列药物同服时其血浆浓度将会提高 :酮康唑 ,提高 67%;奎尼丁 ,提高 100%;卡马西平 ,提高 70%。

　　特性分析

　　从现有的临床数据分析 ,阿利哌唑的最大特点是其耐受性好 ,而此亦可通过它的作用机制予以解释。

　　抗精神病药物依其发展历程可分为典型和非典型药物两类 ,其中典型抗精神病药物的一大缺陷即是它们的副反应 ,而非典型药物正是为克服诸如锥体束外症状等副反应而设计的。遗憾的是 ,非典型药物在改进典型药物上述副反应的同时 ,也带来了它们各自特有的其他副反应。例如 ,奥氮平可引致体重增加 ,利培酮能升高血浆催乳激素水平。

　　与现有非典型抗精神病药物通过阻止多巴胺Ｄ＿(2)受体而减少精神病妄想、幻觉等阳性症状不同 ,阿利哌唑是经由稳定或调节这些靶的而达到同样目的的。更重要的是 ,阿利哌唑的活性可随多巴胺的环境而变化 ,即当多巴胺太少时 ,阿利哌唑能够适度提高多巴胺能活性 ,而已知多巴胺水平降至某一值下会提高运动原并发症的发生率。阿利哌唑运动原副反应低的特性正是由其独特的作用机制赋予和决定的。阿利哌唑也存在一定的 5-羟色胺 1ａ和 5-羟色胺 2受体激动活性。这些作用亦能导致多巴胺能产量增加和皮层活性增强 ,故有利于精神病的治疗。

　　总之 ,阿利哌唑的整体耐受性在同效药物中堪称优异 ,这从临床试验中受试者中止治疗的数据分析也能得到证明。阿利哌唑已经多项临床试验证实 ,其控制和治疗精神分裂症作用确切 ,其中对阳性症状疗效显著优于安慰剂而与氟哌啶醇相当 ,对阴性和抑郁症状的疗效则优于氟哌啶醇。阿利哌唑长期治疗和用于不能耐受其他常用抗精神病药物治疗的患者也均有效 ,其中后者已被临床确认可以减少某些副反应 ,由此提高治疗的耐受性。相信随着更多临床研究的支持 ,阿利哌唑今后必将在抗精神病药物中占有相当重要的地位。