P R O G R E S S是一项双盲、随机、安慰剂对照的临床研究 ,是一项通过降血压治疗进行卒中二级预防的最大规模的对照试验。研究目的是在有脑血管病史、且入选时血压水平不同 (高血压或正常血压 )的患者 ,确立以培哚普利为基础的降压治疗的疗效和危险。入选的患者来自世界范围内 7个地区 10个国家 (澳大利亚、新西兰、中国、法国、比利时、意大利、日本、瑞典、英国和爱尔兰共和国 )的 172个协作中心。
入选的患者进入为期 4周的导入期 ,接受开放的口服培哚普利 (每日 2m g共 2周 ,随后以每日 4m g继续服用 2周 )治疗。此后 ,将能够耐受药物且依从性好的合格患者随机、双盲分配接受培哚普利 (4m g /d )或加用吲哒帕胺 (2m g /d或 2. 5m g /d )的治疗、或相应的安慰剂治疗 (存在应用吲哒帕胺的禁忌症 ,患者则接受培哚普利单一药物治疗和相应的安慰剂 )。患者入选开始于 19 9 6年 ,随访在 2001年初结束 ,平均的随访时间约 4. 5年。
患者入选 P R O G R E S S研究的条件是必须在过去的 5年中有 T I A或卒中史。大约75%患者有缺血性卒中史 ;11%的患者有出血性卒中史 ,约 20%患者有 T I A史 , 5%存在不明类型的卒中史。距末次事件发生的平均时间为 15个月。本研究不仅包括了高血压、还包括了正常血压患者。已经接受降血压治疗的患者只要不是正在应用 A C E I、且对应用 A C E I无明确适应证或禁忌证均可被入选。
研究的主要终点是卒中 ,包括缺血性和出血性卒中 ;次要终点包括 :致命或致残性卒中、总的严重心血管事件 (心肌梗死或心血管病导致死亡 )、认知功能 (利用 MM S E评估 )和痴呆 (利用 D S MⅣ标准评估 ),并利用 B a r t h e l和 L i n d l e y的分级系统评估患者的致残情况和依赖性。
自 19 9 5年 5月至 19 9 7年 11月 ,共有 7121例患者进入导入期。在此阶段共有 1 016例患者因各种原因退出 (因患者要求、或因头晕、咳嗽、其他不能耐受的情况以及患者的依从性差 )。导入期后 ,共有 6105例患者被随机分组接受试验药物 (3051例 )或安慰剂 (3054例 )治疗。在中国入选了 1520例患者 ,在澳大利亚和新西兰共入选了 1110例患者 ,在日本共有 815例患者 ,剩余的病例由其他 4个地区提供。患者的平均年龄为 64岁 ,女性占 30%, 59 %的患者为白人 , 38%为亚洲人。
在开始导入期治疗之前 ,患者的平均血压为 147/86m m H g。半数患者在入选时服用降血压药物 , 40%的患者接受钙拮抗剂治疗 , 11%的患者已经接受利尿剂治疗。四分之三的患者接受阿司匹林或其他的抗血小板药物 , 15%接受一种降胆固醇药物治疗。三分之一以上为仍在吸烟的患者 , 7%有急性心肌梗死 , 13%为糖尿病患者。
58%的患者接受培哚普利和吲哒帕胺的联合治疗 ,并与相应的安慰剂治疗组比较 , 42%的患者随机接受培哚普利单药治疗 ,并与相应的安慰剂单药治疗组比较。
研究结束时 ,药物治疗组收缩压和舒张压分别较安慰剂组低 9 m m H g和 4m m H g。药物治疗组与安慰剂组比较 ,总的再次卒中的发生率降低 28%,无论在高血压或正常血压患者、糖尿病或非糖尿病患者、不同类型卒中患者 ,治疗后均使患者获益 ,再次卒中的发生率下降 22%～ 48%。有出血性卒中史的患者疗效最好 (再次卒中率下降 48%)。治疗后各种类型卒中的发生率均下降 ,其中出血性卒中的发生率下降最明显 (达 50%);与此同时 ,非致命性心肌梗死的发生率下降 38%。上述疗效与患者是否患有高血压、与进入研究前是否接受降血压药物治疗无关。药物治疗使卒中死亡降低 16%,对其他原因所致死亡没有显著影响。在随访期间发生卒中的患者 ,药物治疗可以显著减少痴呆、严重认知功能障碍和致残的发生率 (分别减少 34%、 45%和 27%)。
联合用药组与相应安慰剂组比较 ,再发卒中和严重血管事件的发生率分别下降 43%和40%,不仅对治疗前收缩压和舒张压升高的患者有效 ,即使在收缩压或 (和 )舒张压正常的患者 ,再发卒中的发生率降低约 37%～ 39 %;对年龄小于 65岁的患者和亚洲患者 ,卒中的发生率下降分别达 54%和 63%;使致命 /致残卒中和出血性卒中的发生率分别降低达 57%和 76%。特别值得注意的是 ,联合用药使非致命性心肌梗死的发生率下降 42%。
C h a l m e r s教授还指出 ,联合用药治疗的疗效并不主要依赖于吲哒帕胺。在中国的 P A T S研究中 ,曾采用吲哒帕胺单药治疗 ,结果在高血压患者使卒中的发生率下降 27%,而在 P R O G R E S S研究中 ,培哚普利与吲哒帕胺合用 ,使再次卒中的发生率下降达41 %,在 P R O G R E S S研究的亚洲患者 ,该发病率的下降达 67%。由此可见 ,以培哚普利为基础的联合用药对再发卒中发病率的下降起了举足轻重的作用。
在 P R O G R E S S研究过程中 ,患者对以培哚普利为基础的药物治疗耐受良好 ,药物治疗组与安慰剂组的退出率相似。与安慰剂组相比 ,治疗组因低血压退出者多 1%,因咳嗽退出者多 1. 7%,因心衰退出者少 0. 7%。治疗期间高血压和非高血压患者的退出率相同。
如果将 P R O G R E S S研究的结果换算成治疗的绝对效益 ,则每治疗 23例患者 5年就能预防 1例卒中 (约每年 1%)的发生 ,每治疗 18例患者 5年就能预防 1例心血管事件的发生。联合用药情况下 ,每治疗 14例患者 5年就能预防 1例卒中的发生 ;每治疗 11例患者 5年就能防止 1例心血管事件的发生。药物治疗对所有年龄组患者均有效 ,对亚洲人群疗效更佳 ,治疗使出血性卒中后的患者获益更大。培哚普利与吲哒帕胺的联合用药能获得最大的疗效。
C h a l m e r s教授指出 , P R O G R E S S研究的意义在于 ,对所有脑卒中或有 TI A病史的患者 ,无论其既往卒中种类 (缺血性或出血性 )、治疗前的血压水平 (高血压或非高血压 )、是否接受其他药物和治疗、患者的地区 /种族、年龄和性别 ,均应给予培哚普利 ,必要时合用吲哒帕胺的治疗。此外 , P R O G R E S S研究对制订卒中和高血压病的治疗指南、对管理机构制订政策将治疗适应证扩大到非高血压患者、对各科医师的临床用药、以及对世界范围内患非致死性卒中或 T I A的 5000万以上的患者均具有广泛意义。
