深度静脉血栓是由血液凝集级联的终极产物即血液凝块引起的一种严重疾病。这种血液凝块被称之为血栓 ,它通常首先是在腿部深度静脉内形成的。若不予以治疗 ,则该凝块就可能碎裂并随血液移行至肺脏 ,由此导致发生致死性的肺栓塞。美国现在每年有 25万人因肺栓塞而住院治疗 ,其中 80%(20万患者 )因此而死亡。全球 2003年深度静脉血栓和肺栓塞诊断患者数估计将达到 75万人。

　　深度静脉血栓相对没有症状 ,而肺栓塞又因症状经常类似心肌梗塞或肺炎 ,所以两者均特别难以诊断。也正是由于深度静脉血栓和肺栓塞都属难以诊断之严重疾病 ,故强调预防无疑是更为可行和更为可取的方法 ,特别是对那些风险清晰如欲进行髋部或膝手术或已患有某种慢性疾病的患者。

　　在 19 9 3年以前 ,深度静脉血栓和肺栓塞的治疗几乎完全依赖于肝素 (ｈｅｐａｒｉｎ)。然而时至今日 ,由于低分子量肝素类产品更易给药且副反应发生率低 ,尤其是出血风险大为降低及用药后不需密集监测 ,故它们已经成为用来预防和治疗深度静脉血栓的主要临床选择。

　　单用抗凝药物往往尚不足以破坏业已形成的血液凝块 ,所以对具危及生命的深度静脉血栓或肺栓塞的患者常须予以更为强力的药物治疗。若给药早的话 ,溶血栓药物的疗效是肯定的。当然 ,肝素疗法还存在必须住院治疗及需静脉或皮下注射给药等缺陷。

　　在深度静脉血栓用药市场中 ,Ａｖｅｎｔｉｓ公司的低分子量肝素类产品依诺肝素 (ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ/Ｌｏｖｅｎｏｘ和Ｃｌｅｘａｎｅ)占有绝对的市场份额 (85%)。依诺肝素于 19 9 3年首次上市 ,它较肝素作用有实质性的改进 ,包括具有更长时间的活性和出血风险减少。依诺肝素现在在全球肝素类药物市场中拥有最多的适应证 ,包括 :(1)预防因病而致活动有限患者发生的深度静脉血栓 (此适应证虽迟至 2001年才在美国获得批准 ,但这类患者人数估计却高达每年 1300万人左右 );(2)预防腹部手术后存在血栓栓塞并发症风险的患者发生的深度静脉血栓 ;(3)预防髋部置换术后患者发生的深度静脉血栓 ;(4)预防膝置换术后患者发生的深度静脉血栓 ;(5)与阿司匹林 (ａｓｐｉｒｉｎ)合用预防不稳定型心绞痛和无Ｑ波心肌梗塞患者发生的动脉血栓 (此类患者人数全球估计有 200万人 );(6)与华法林(ｗａｒｆａｒｉｎ)合用用于有或无肺栓塞之急性深度静脉血栓的住院患者 ;(7)与华法林合用用于无肺栓塞之急性深度静脉血栓的门诊患者。依诺肝素目前仍处于专利保护期内 ,其专利期满日为 2004年 12月。

　　Ｐｈａｒｍａｃｉａ公司的达特肝素 (ｄａｌｔｅｐａｒｉｎｓｏｄｉ ｕｍ/Ｆｒａｇｍｉｎ)于 19 9 5年上市 ,它在过去几年内的销售额亦获得了持续增长。达特肝素 2001年的销售额在美国增长了 60%,整个世界销售额则达到 2. 26亿美元。

　　最新上市的低分子量肝素类产品是Ｂｒｉｓｔｏｌ-ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ公司于 2000年在美国上市的亭扎肝素 (ｔｉｎ鄄ｚａｐａｒｉｎｓｏｄｉｕｍ/Ｉｎｎｏｈｅｐ),它被获准与华法林合用治疗有或无肺栓塞之急性有症状的深度静脉血栓。

　　随着对血液凝集级联了解的深入 ,具有较肝素作用更为专一的新颖抗血栓药物已经出现或正在开发之中。

　　Ｘａ因子抑制剂

　　在深度静脉血栓用药市场上 ,对依诺肝素霸主地位构成最主要威胁的是Ｏｒｇａｎｏｎ和Ｓａｎｏｆｉ-Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ两公司共同开发的方达帕鲁 (Ｆｏｎ鄄ｄａｐａｎｎｕｘｓｏｄｉｕｍ/Ａｒｉｘｔｒａ)。后者为合成性戊糖类物质 ,它是经由特异性地抑制血液凝集级联中的Ｘａ因子而最终显现抗凝血效应的。方达帕鲁于 2001年 12月在美国获得ＦＤＡ批准 ,用于预防经受髋部骨折手术或髋部、或膝置换术后患者发生的深度静脉血栓。此三适应证在美国的患者人数估计约为每年百万人左右。

　　发表于《新英格兰医学杂志》上的一项研究结果令人振奋 ,它显现方达帕鲁可较依诺肝素减少 55%的膝置换术后深度静脉血栓和减少5 6. 4%的髋部骨折术后深度静脉血栓的发生率。方达帕鲁已于 2002年 2月在美国正式上市 ,同年 3月底又在德国和英国获准上市。方达帕鲁 2002年的世界销售额为 9 10万美元。

　　方达帕鲁具有较之以往抗血栓药物更多的临床益处 : (1)方达帕鲁为合成性小分子 ,故纯度高于动物来源的肝素 ;(2)方达帕鲁对凝血酶原时间和血小板功能及其聚集没有影响 ,而这些正是导致肝素出血风险的主要原因 ;(3)方达帕鲁能够 1日 1次给药 ;(4)方达帕鲁是经一预装入、可伸缩注射管释药的 ,故能有效减少针刺损伤的风险 ;(5)方达帕鲁用药不需密集实验室监测。

　　Ｓａｎｏｆｉ -Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ和Ｏｒｇａｎｏｎ两公司现还在进一步开发方达帕鲁用于下列适应证 : (1)治疗静脉血栓 (此适应证开发现已进入Ⅲ期临床试验 );(2)预防其他类型手术 ,如腹部手术或虽未经受手术、然存在静脉血栓栓塞事件高风险患者发生静脉血栓 ;(3)治疗急性冠脉综合征。

　　凝血酶抑制剂

　　在血液凝集级联的后期 ,纤维蛋白原经由凝血酶作用而转化为纤维蛋白 ,后者相互结合生成血液凝块。

　　ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ公司的ｍｅｌａｇａｔｒｏｎ -ｘｉｍｅｌａｇａ ｔｒｏｎ(Ｅｘａｎｔａ)为一直接凝血酶抑制剂 ,其中ｍｅｌａｇａｔｒｏｎ通过皮下注射给药 ,而ｘｉｍｅｌａｇａｔｒｏｎ则是ｍｅｌａｇａｔｒｏｎ的口服有效前体物质。ｍｅｌａ ｇａｔｒｏｎ -ｘｉｍｅｌａｇａｔｒｏｎ现正在研究用于预防与治疗髋部和膝置换术后的静脉血栓栓塞、预防心房纤维性颤动患者中风及后急性冠脉综合征等。

　　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ公司的比伐芦丁 (ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ/Ａｎｇｉｏｍａｘ)于 2000年 12月获得ＦＤＡ批准 ,用作不稳定型心绞痛患者经皮经腔冠脉血管成形术后的抗凝疗法。进行经皮经腔冠脉血管成形手术有可能逐出已形成的血栓 ,由此促成急性心肌梗塞。

　　已有某些评论家预言 ,抗血栓药物市场将在未来 10年内获得指数级增长 ,由现在的约14亿美元扩大到 2011年的 50亿美元以上。另外 ,随着对血液凝集级联和其他疾病相互关联的广泛研究 ,此类药物的适应证范围也将得到扩展。例如 ,最新研究揭示 , 20～ 50岁间艾滋病患者的深度静脉血栓和肺栓塞风险有所提高。而世界卫生组织也已开始就坐机飞行与深度静脉血栓发生率之间的关联进行一项为期 4年的调查。后者首期研究已获得英国政府 163万美元的资助 ,预计再过 1年即可得到初步的结果。适应证扩大不仅是抗血栓药物发展的一个重要方向 ,而且其对此类药物市场增长也具有决定性作用。国内有关医药研究开发机构及市场分析部门应特别注意这一趋势。