动脉粥样硬化是可致残致死的全身性疾病 ,可导致脑卒中、心肌梗死和间歇跛行等严重后果。动脉粥样硬化的发生与发展经历一个系列过程。其上游是多重危险因素 (吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合征等 )的流行 ;危险因素导致稳定性动脉粥样硬化疾病 (稳定性心绞痛 )或不稳定性动脉粥样硬化疾病 (ＡＣＳ)。

　　针对动脉粥样硬化的发生发展 ,我们需要形成四条防线 :

　　防发病 ,即一级预防———综合控制多重危险因素 ,防患于未然 ,预防或减少疾病的发生。防事件———预防和减少脑卒中、急性心肌梗死 (ＡＭＩ)等可能致残或致死的主要不良心血管事件。一是要注意促使动脉粥样硬化斑块稳定 ,二是防止血栓形成。“他汀”类药物有利于斑块稳定 ,阿司匹林和氯吡格雷联合使用可更有效地抗血小板和抗栓。

　　防后果———一旦发生ＡＭＩ等严重事件 ,如发生ＳＴ段抬高的ＡＭＩ,应尽早充分持续开通梗死相关血管 ,挽救心肌 ,挽救生命。时间就是心肌 ,时间就是生命。对于无ＳＴ段抬高的急性冠状动脉综合征 ,应抗栓而不溶栓 ;应对这类病人进行危险分层 ;对高危病人应及早干预。抗栓应联合使用不同机制的抗血小板药物 (常规使用阿司匹林与氯吡格雷 )和抗凝血酶药物 (肝素 /低分子肝素 ),对需行ＰＣＩ的高危病人 ,可用静脉应用血小板膜糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受体拮抗剂。为了使抗血小板药物更快起作用 ,阿司匹林的首剂量不宜低于 150ｍｇ ,氯吡格雷首剂量不宜低于 300ｍｇ。低分子肝素 (如速碧林 ?)至少与静脉肝素 (监测ａＰＴＴ)等效。人工合成的高选择性Ｘａ因子抑制剂ＡＲＩＸ ＴＲＡ(戊聚糖 )可能具有更为光明的应用前景。

　　防复发 ,即二级预防———亡羊补牢 ,为时不晚。

　　无栓防栓 ,有栓防后果 ,栓后防再栓 ;只有综合防治 ,才能长治久安。

　　冠心病抗凝与抗血小板治疗及其评价

　　一、抗血栓药物的分类

　　抗血栓药物按其作用机制大体上分为抗凝 (血酶 )药物和抗血小板药物。

　　(一 )抗凝药物

　　1.间接凝血酶抑制剂 (抗凝血酶ＩＩＩ依赖性 ):肝素、低分子肝素、类肝素。

　　2.直接凝血酶抑制剂 :重组水蛭素 (ｈｉｒｕｄｉｎ)及其衍生物 (ｈｉｒｕｌｏｇ、ｈｉｒｕｇｅｎ等 )。

　　3.凝血酶生成抑制剂 :因子Ｘａ抑制剂 ,如戊糖 (ＡＲＩＸＴＲＡ)和ＤＸ - 9 065ａ;因子ＩＸａ抑制剂 ,包括因子ＩＸａ活性部位抑制剂和因子ＩＸａ单克隆抗体 ;因子ＶＩＩａ抑制剂 ,如因子ＶＩＩａ抗体、线虫抗凝蛋白 (ＮＡＰｃ2)。

　　4.重组内源抗凝剂 :活化的蛋白Ｃ、抗凝血酶ＩＩＩ、肝素辅因子ＩＩ、组织因子途径抑制物。

　　5.凝血酶受体拮抗剂 :凝血酶受体拮抗肽。

　　6.维生素Ｋ依赖性抗凝剂 :香豆素类。7 .去纤维蛋白原制剂 :去纤酶。

　　(二 )抗血小板药物

　　1.环氧化酶抑制剂 :阿司匹林

　　2.联合的ＴＸＡ2合成酶抑制剂和前列腺素内过氧化物受体拮抗剂 :ｒｅｄｏｇｒｅｌ

　　3.血小板ＧＰＩｂ受体拮抗剂 :单克隆抗体、ｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子样肽、ｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子多聚抑制剂

　　4.血小板ＡＤＰ受体拮抗剂 :噻吩吡啶类 (ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ),包括噻氯匹定 (ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ)及氯吡格雷 (ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ)等

　　5.血小板ＧＰＩＩｂ/ＩＩＩａ受体拮抗剂 :单克隆抗体 (ＲｅｏＰｒｏ或者ａｂｃｉｘｉｍａｂ)、ＫＧＤ环肽、肽类衍生物、口服制剂等

　　二、肝素类

　　(一 )低分子肝素的优点

　　低分子肝素是肝素的降解产物。低分子肝素由于其良好的生物利用度和抗凝效果的可预见性 ,对血小板影响减少 ,临床常规治疗剂量皮下注射 ,无需实验室监测 ,可在门诊甚至出院后家里应用 ,长期用药也变得方便、可行。

　　(二 )低分子肝素在ＳＴ段不抬高急性冠状动脉综合征的应用

　　1.低分子肝素与安慰剂的比较

　　ＦＲＩＳＣ和ＦＲＩＳＣＩＩ两试验设计比较低分子肝素与安慰剂 ,证实在急性冠状动脉疾病 ,阿司匹林基础上使用低分子肝素可明显减少主要心脏事件的发生。

　　2.低分子肝素与普通肝素的比较

　　综合ＥＳＳＥＮＣＥ、ＴＩＭＩ - 11Ｂ、ＦＲＩＣ和ＦＲＡＸＩＳ。速碧林 ?的试验结果 ,皮下应用的低分子肝素与ＡＰＴＴ监测的静脉普通肝素比较 ,在效果方面至少相当。

　　3.低分子肝素不同临床试验间的比较

　　综合ＥＳＳＥＮＣＥ、ＴＩＭＩ - 11Ｂ、ＦＲＩＣ和ＦＲＡＸＩＳ ,速碧林 ?的试验设计和结果 ,可以发现不同试验的设计和病人构成 (入选标准 )的差别 ;试验药低分子肝素和对照药普通肝素强度水平在不同的试验的明显差别 ,尤其是普通肝素的疗程长短以及是否根据不同的中心调整ＡＰＴＴ参考值等会严重影响试验的结果或者结论。因此分析临床试验结果应综合考虑试验设计、病人入选标准、随机方法、用药方法、分层比较、终点定义 (软硬终点 )和统计方法等因素 ,才能得出较客观的结论。

　　4.价效比值和社会效益

　　考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测、可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应、并有可能减少心脏事件的发生 ,因此低分子肝素并不一定增加病人的费用负担、无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或者社区 ,也能使有适应症的病人接受充分的抗凝治疗 ,社会效益增大。

　　5.延长用药时间无益

　　ＦＲＩＣ、ＴＩＭＩ - 11Ｂ和ＦＲＡＸＩＳ试验都显示 ,与静脉普通肝素比较 ,延长应用低分子肝素不增加新的获益 ,反可增加大出血的发生率 ;ＦＲＩＳＣ和ＦＲＩＳＣＩＩ试验显示 ,与安慰剂比较 ,延长应用低分子肝素超过 4～ 6周是不合理的 ,不能带来额外的获益。

　　6.高风险高获益

　　几乎所有的试验都证实 ,高危病人获益最大 ,高危因素包括非Ｑ波心肌梗死、血清心肌肌钙蛋白Ｔ(ＴｎＴ)或心肌酶增高、入选的 24ｈ以内有自发性心绞痛、心电图ＳＴ段明显压低和心脏功能差的病人 ;吸烟、女性和体重指数大的病人效果欠佳。

　　7.早期干预好于保守治疗

　　ＦＲＩＳＣＩＩ试验显示 ,在低分子肝素基础上早期 (1周内 )积极冠状动脉干预 ,可明显减少 6个月到 1年死亡或心肌梗死的发生 ,减少因心绞痛再次住院和以后再行冠状动脉干预的几率。

　　三、新型抗血小板药物

　　近年来 ,抗血小板药物最大的进展是血小板膜糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受体拮抗剂和ＡＤＰ受体拮抗剂(噻氯匹定和氯吡格雷 )的发现和临床应用。

　　(一 )急性冠状动脉综合征与血小板

　　急性冠状动脉综合征是斑块溃疡或者破裂基础上血栓形成的结果。斑块破裂暴露出皮下的胶原纤维和脂核 ,是强烈的致栓物质 ,引起血小板聚集。血小板丰富的血栓不易被溶栓药物溶解 ,针对凝血酶的抗栓药物也难以起作用。此外 ,溶栓疗法激活血小板 ,伴随溶栓过程形成或者释放的凝血酶进一步激活血小板。ＰＴＣＡ引起斑块破裂和内膜撕裂 ,引起血小板聚集和不同程度的血栓形成 ,血小板血栓参与围手术期和术后血管再闭塞的发生 ,参与ＰＴＣＡ后再狭窄过程。

　　(二 )血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受体拮抗剂

　　血小板粘附 (ａｄｈｅｓｉｏｎ)、激活 (ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ)、聚集 (ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ)和释放 (ｒｅｌｅａｓｅ),导致血小板血栓形成 ,在自然止血和病理性血栓的形成过程中 ,都占有至关重要的地位。不论引起血小板聚集的激活剂是什么 ,必须经过糖蛋白受体ＩＩｂ/ＩＩＩａ才能使相邻血小板经配体连接起来 ,形成聚集 ,糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ是血小板聚集的共同通路 ,阻断糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ即可消除一切聚集剂引起的血小板聚集。

　　总体上分为ＧＰＩＩｂ/ＩＩＩａ受体抗体和非抗体类ＧＰＩＩｂ/ＩＩＩａ受体拮抗剂两大类。

　　(三 )噻氯匹定和氯吡格雷

　　噻氯匹定和氯吡格雷为ＡＤＰ受体拮抗剂 ,抑制由ＡＤＰ诱导的纤维蛋白原与糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受体的结合 ,抑制ＡＤＰ诱导的血小板聚集。

　　噻氯匹定体外或者静脉给药无效 ,发挥抗血小板聚集作用的是其活性代谢产物 ,需要 48～ 72ｈ才能开始起作用。噻氯匹定对血小板的抑制是不可逆的 ,需要 1周左右的时间血小板功能才能完全恢复。噻氯匹定甚至能够解聚已形成的血小板血栓 ,被广泛用于脑血管疾病的二级预防和冠状动脉支架置入术前后。噻氯匹定的主要副作用是腹泻、皮肤发红和白细胞减少。白细胞减少症见于 2%的病人 ,停药后白细胞可以恢复。

　　氯吡格雷的作用机制和效果与噻氯匹定相当 ,但比噻氯匹定更安全 ,可以广泛、有效和安全的用于急性冠状动脉综合征 (ＡＣＳ)等 ,效果可能优于阿司匹林 (ＣＡＰＲＩＥ试验 )。ＣＵＲＥ和ＰＣＩ -ＣＵＲＥ试验证实 ,在ＳＴ段不抬高的ＡＣＳ病人 ,无论是否行介入治疗 ,无论是高危还是低危病人群 ,在阿司匹林和肝素 /低分子肝素基础上加用氯吡格雷可以带来额外获益。氯吡格雷在ＡＣＳ首剂应为 300ｍｇ ,以后每日 75ｍｇ即可。在ＡＣＳ ,氯吡格雷应至少应用一个月 ,推荐用 9个月或者根据病情更长。

　　(四 )抗血小板药物在新的经皮介入技术中的作用

　　已经肯定阿司匹林加噻氯匹定抑制支架血栓形成的作用 ,明显好于阿司匹林加华法林。有两项试验 (ＥＰＩＳＴＥＮＴ、ＡＤＭＩＲＡＬ)探讨ＲｅｏＰｒｏ在支架置入中的作用 ,结果令人惊喜。事实上 ,ＥＰＩ ＬＯＧ试验有 148例病人行ｂａｉｌ-ｏｕｔ支架置入 ,ＲｅｏＰｒｏ明显减少支架置入后的缺血事件。

　　(五 )ＡＤＰ受体拮抗剂的临床应用

　　ＣＡＰＲＩＥ试验是一大规模随机双盲对照试验 ,入选病人数量达到 19 185例 ,前后持续 3年 ,入选病人为动脉粥样硬化性血管疾病 ,包括近期缺血性脑卒中、近期心肌梗死或有症状的外周动脉疾病 ,比较氯吡格雷 (75ｍｇ每日一次 )和阿司匹林 (32 5ｍｇ每日一次 )在降低复合终点事件 (缺血性足中、心肌梗死或血管性死亡 )方面的作用。结果缺血事件在氯吡格雷组明显低于阿司匹林组 (5.3 2%比 5. 83%),Ｐ =0. 043,两者安全性相仿。

　　ＣＬＡＳＳＩＣＳ试验入选了 1020例冠状动脉支架置入病人 ,在阿司匹林 (325ｍｇ每日一次 )的基础上 ,随机比较噻氯匹定 (250ｍｇ每日两次 )和氯吡格雷 (75ｍｇ每日一次 )的效果 ,两药在成功支架置入后的 6ｈ以内开始应用 ,维持 28日。结果 , 30日主要的安全性终点事件 (出血、白细胞减少症、血小板减少症和非心脏原因早期停药 )在两组分别为 4. 6%和 9 . 1%,而疗效终点 (死亡、心肌梗死和靶血管血运重建 )分别为 1. 3%和 0. 9 %,在疗效相似的情况下 ,氯吡格雷的安全性更好。

　　ＣＵＲＥ试验证实 ,氯吡格雷可以明显降低ＳＴ段不抬高的ＡＣＳ病人心脏事件的发生 ,不论是否进行了介入干预。ＣＵＲＥ试验入选发作 24ｈ以内的不稳定性心绞痛病人 12562例 ,随机分为ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ(首剂 300ｍｇ ,然后 75ｍｇ每日 1次 )或者安慰剂组治疗 3～ 12个月。所有病人同时口服阿司匹林。结果主要终点事件明显下降。ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ组严重出血明显增加 ,但威胁生命的出血 (脑出血、终身残疾、需要手术止血 )不增加。使用ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ获益是普遍的 ,不论高危、中危还是低危的急性冠状动脉综合征病人。

　　ＰＣＩ-ＣＵＲＥ试验将ＳＴ段不抬高行ＰＣＩ的ＡＣＳ病人 2658例 ,随机双盲分为ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ组和安慰剂组。在ＰＣＩ治疗前 ,病人服阿司匹林和研究药物平均 6～ 10日。介入干预后 ,两组多数病人(>80%)接受开放标签的ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ治疗 4周 ,此后 ,重新开始研究药物治疗 8个月。主要终点是ＰＣＩ后 30日内的心血管死亡、心肌梗死或者紧急血运重建。Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ组 4. 5%的病人发生终点事件 ,而安慰剂组 6. 4%的病人发生终点事件 ,ＲＲ 0. 70, 9 5%ＣＩ 0. 50～ 0. 9 7,Ｐ =0. 03;ＰＣＩ后长期给予ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ心血管死亡、心肌梗死或者任何血运重建明显下降 (Ｐ =0. 03),心血管死亡加心肌梗死也明显下降 (Ｐ =0. 047);ＰＣＩ前后总体上死亡或者心肌梗死下降 31%(Ｐ =0. 002),ｃｌｏｐｉｄｏ ｇｒｅｌ组更少使用ＧＰＩＩｂ/ＩＩＩａ拮抗剂 (Ｐ =0. 001);随访两组严重出血无明显差别 (Ｐ =0. 64)。