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本报讯 :美国宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员识别出能清除一种导致肿瘤生长的酶的化合物。
“我们发现的这些化合物是迄今找到的首个被证明能抑制鞘氨醇激酶的化合物。”宾夕法尼亚州立大学医学院药物研发中心主任、药理学教授史密斯博士说。“由于鞘氨醇激酶与生长调节和某些其他对肿瘤生长很重要的生物学过程有关 ,因此这些化合物有望用于多种癌症的治疗。”
早先的研究已经证明 ,鞘氨醇激酶在调节细胞生长方面起着关键作用。细胞膜含有鞘磷脂 (Ｓｐｈｉｎ -ｇｏｍｙｅｌｉｎ),鞘氨醇是两种脂作──神经酰胺 (ｃｅｒａｍｉｄｅ)和 1-磷酸鞘氨醇 (ｓｐｈｉｎｇｏ-ｓｉｎｅ1-ｐｈｏｓｐｈａｔｅ,ＳＩＰ)的前体 ,前者引起细胞凋亡 ,后者引起细胞增殖。神经酰胺和 1-磷酸鞘氨醇的平衡决定着细胞增殖还是死亡。其他酶的一系列反应能将神经酰胺变为鞘氨醇 ,然后鞘氨醇与鞘氨醇激酶反应形成ＳＩＰ。这个过程促进了细胞的增殖 ,阻止细胞凋亡 ,使癌细胞得以在机体中蔓延。这项研究的目的是找到阻止这一系列反应的方法 ,开发出能有效治疗癌症的新方法。
在这项研究中 ,研究小组首先查明鞘氨醇激酶ｍＲＮＡ的数量在肿瘤细胞中显著升高。这说明鞘氨醇激酶在促进肿瘤生长或存活上起着重要作用 ,有望成为抗癌新药的一个优良靶点。接下来 ,研究人员筛选了约 16000种化合物 ,寻找鞘氨醇激酶的抑制剂 ,共发现 4种类型化合物非常有效 ,比早先描述的其他鞘氨醇激酶抑制剂都更有效。“这些化合物低浓度情况下就能抗细胞增殖。”史密斯说。“另外 ,这 4类化合物都能引起肿瘤细胞凋亡 ,这个作用与此前推断的降低ＳＩＰ水平产生的后果一致。”
确定这些新鞘氨醇激酶抑制剂在活动物体内是否促进抗肿瘤活动是必要的。研究小组合成其中 1种抑制剂的变体 ,检验其对小鼠肿瘤生长的作用。研究结果表明 ,小鼠肿瘤经该抑制剂治疗后 ,生长速度与未治疗小鼠相比减慢了 50%～ 85%。重要的是 ,两组小鼠的体重没有显著差异 ,这表明该抑制剂对动物无毒。
