支原体感染与肿瘤发生可能相
婚育与肿瘤
适形调强放射治疗系统与肿瘤
支原体感染与肿瘤可能相关
黑斑息肉与肿瘤关系密切
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糖耐量异常与肿瘤病死率独立
微量元素与肿瘤
油炸 /烘烤土豆与肿瘤发生无
约有 500多名从事肿瘤基础研究与临床工作的人员参加了日前举行的美国癌症研究协会会议。会议的目的在于报告凋亡研究的最新进展 ,这使人们更加深入地认识了肿瘤 ,并制定出新的治疗策略。凋亡是受基因调控的程序性细胞死亡 ,它起着参与胚胎发言 ,维持进化动态平衡的重要作用。近年来 ,人们不断发现新的凋亡通路 ,这也是细胞生物学研究进展最快的领域。人们也逐渐认识到肿瘤正是通过多种机制以抑制凋亡的发生的 ,凋亡研究逐步走出了象牙塔 ,诱导凋亡将成为肿瘤治疗的新策略。
ＴＲＡＩＬ让癌细胞死亡
ＤＮＡ损伤激活了转录因子 ｐ53,从而诱导许多ＤＮＡ修复、凋亡相关基因的表达。宾西法尼亚大学ＷａｆｉｋＥｌ -Ｄｉｅｒｙ等采用消减杂交法筛选出ｐ53所靶向的两个基因 ,其编码凋亡前受体ＤＲ4和ＤＲ5。这两个受体能与肿瘤坏死因子诱导凋亡相关配体 (ＴＲＡＩＬ)相结合。
后者在诱导肿瘤细胞凋亡和免疫监视中起作用。在肿瘤细胞中 ,编码上述两个受体的基因发生了突变 ,从而对ＴＲＡＩＬ诱导凋亡的作用产生抵抗 ,这已在小鼠实验中得到了证实。Ｗａｆｉｋ等还通过微阵列分析推测肿瘤细胞经放疗、化疗后 , ｐ53激活ＤＲ4、ＤＲ5和ＴＲＡＩＬ ,再激活Ｃａｓｐａｓｅ - 8剪切Ｂｉｄ ,后者转位至线粒体 ,诱导Ｂａｘ和Ｂａｋ的表达 ,从而促进细胞色素Ｃ的释放 ,最终激活Ｃａｓｐａｓｅ - 6和Ｃａｓｐａｓｅ - 9 ,导致细胞凋亡。
基因突变导致ＰＪＳ
Ｐｅｕｔｚ-Ｊｅｇｈｅｒ综合症 (ＰＪＳ)患者是许多肿瘤的高危人群 ,其主要特征为胃肠道存在成千上万的多发性息肉 ,超过 9 0%的ＰＪＳ患者存在17号染色体ＬＫＢ1基因的突变 ,导致其编码的丝氨酸 /苏氨酸激酶活性丧失。哈佛大学医学院ＪｕｎｙｉｎｇＹｕａｎ博士发现 ,ＰＪＳ患者息肉和上皮组织凋亡细胞数目大为减少。将ＬＫＢ1细胞导入培养上皮细胞能诱导凋亡 ,而且这个过程是依赖转录因子ｐ53途径的。ＬＫＢ1基因突变导致肿瘤细胞对阿霉素耐药 ,但对 5-氟尿嘧啶依旧敏感。这些都提示ＬＫＢ1是通过特异性的 ｐ53通路诱导肿瘤细胞的凋亡。研究还发现ＬＫＢ1诱导凋亡与线粒体释放细胞色素Ｃ相关。
Ｓｌｕｇ缺陷引发白血病
麻省ＤａｎａＦａｒｂｅｒ癌症中心的研究人员ＴｈｏｍａｓＬｏｏｋ等曾研究了急性淋巴细胞性白血病抗凋亡基因Ｂｃｌ- 2上调的机制。如今 ,他们又有了新的发现。急性淋巴细胞性白血病存在ｔ(17;19 )(ｑ22;ｐ13),产生Ｅ2Ａ -ＨＬＦ融合基因。其产物成为一个转录因子 ,能阻断肿瘤细胞的凋亡 ,造成早期Ｂ细胞的恶性转化。Ｌｏｏｋ等研究发现受Ｅ2Ａ -ＨＬＦ上调的靶基因是转录抑制因子Ｓｌｕｇ。Ｓｌｕｇ缺陷小鼠的造血系统对Υ射线极为敏感 ,提示Ｓｌｕｇ是正常造血细胞生存的抗凋亡因子。实时多聚酶链式反应显示促凋亡基因Ｂａｘ在Ｓｌｕｇ缺陷小鼠骨髓细胞中存在高度上调。因此 ,Ｌｏｏｋ等推测人类急性淋巴细胞白血病ｔ(17;19 )(ｑ22;ｐ13)产生Ｅ2Ｆ -ＨＬＦ融合基因 ,接着上调Ｓｌｕｇ,从而使促凋亡因子Ｂａｘ表达受抑制 ,最终引起恶性淋巴细胞的过度增生。
Ｂｃｌ- 10与淋巴瘤相关
加拿大多伦多大学安大略湖癌症中心ＴａｂＭａｋ博士等在Ｂｃｌ - 10缺失小鼠身上发现Ｂｃｌ- 1 0与淋巴细胞的激活相关。而Ｂｃｌ - 10缺陷细胞则不能激活转录因子ＮＦ -ｋａｐｐａＢ。正常情况下 ,ＮＦ -ＫａｐｐａＢ家族蛋白起着调节免疫反应、炎症、肿瘤相关基因的作用。它转位到细胞核 ,并激活Ｔ细胞。Ｉ -ＫａｐｐａＢ能使ＮＦ -ＫａｐｐａＢ停留在细胞质 ,而ＩＫＫ (Ｉ -Ｋａｐ - ｐａＢ激酶 )能磷酸化Ｉ -ＫａｐｐａＢ ,从而使ＮＦ -Ｋａｐ ｐａＢ游离出来 ,并移至细胞核 ,促进转录。ＩＫＫ本身则由蛋白激酶Ｃ激活。Ｍａｋ博士发现由于粘膜相关淋巴瘤存在ｔ(11;18),可能截断Ｂｃｌ- 1 0基因 ,从而使Ｂ细胞和Ｔ细胞内ＮＦ -ＫａｐｐａＢ失控 ,最终造成淋巴细胞的过度激活。
ＰＭＬ抑制肿瘤细胞生长早幼粒细胞性白血病因为ｔ(15;17)融合了编码ＰＭＬ和维甲酸受体 (ＲＡＲ)-α的基因。野生型ＰＭＬ基因编码一个含有锌指的抑癌性转录因子 ,它在生长抑制、凋亡、分化和衰老过程中起着重要的作用。而ＰＭＬ -ＲＡＲ -α融合蛋白却与ＰＭＬ的正常功能相拮抗。早幼粒性白血病、黑色素瘤和肺癌都存在ＰＭＬ蛋白水平的降低。ＰＭＬ表达的缺失还与某些中枢神经系统肿瘤的分期、前列腺癌的侵袭性、骨肉瘤的转移倾向以及白血病患者对化疗和维甲酸治疗的不敏感有关。纽约纪念ＳｌｏａｎＫｅｔｔｅｒｉｎｇ癌症中心的ＰｉｅｒＰａｏｌｏＰａｎｄｏｌｆｉ博士研究发现 ,ＰＭＬ可能是抑癌基因 ｐ53的共激活因子 ,另外还使细胞对Ｆａｓ信号通路诱导的细胞死亡更为敏感。
