向阳中国协和医科大学北京协和医院妇产科主任医师 ,教授 ,博士研究生导师 ,中华医学会妇产科学会中青年委员 ,中国妇产科临床杂志副主编 ,世界医学杂志妇产科学执行主编 ,现代妇产科进展、国外医学妇产科分册、中国医刊、癌症进展等杂志编委以及中华妇产科杂志、中华医学杂志特约审稿专家。先后承担国家自然科学基金、卫生部科研基金以及北京市首都医学发展基金课题 10余项。近 10余年来 ,在国内外学术刊物共发表论文 100余篇 ,主编及参与编写多部医学著作。“阴道超声在妇产科的应用”及“耐药与危重绒癌症病例治疗的研究”两项课题分别于 19 9 8年及 2000年获得北京市科学技术进步二等奖。

　　肿瘤生长和转移都必需伴随细胞外基质降解 ,基质金属蛋白酶 (ＭＭＰｓ)是一类能降解所有细胞外基质成分的蛋白水解酶家族 ,ＭＭＰｓ过度表达与肿瘤不良预后相关。金属蛋白酶组织抑制因子 (ＴＩＭＰｓ)能与相应ＭＭＰｓ结合 ,是ＭＭＰｓ特异性抑制剂 ,按其作用靶点不同可以分为 4种类型 ,即ＴＩＭＰ - 1、ＴＩＭＰ - 2、ＴＩＭＰ - 3及ＴＩＭＰ - 4。近年来 ,有关ＴＩＭＰ基因治疗在肿瘤治疗中的应用已经有了深入广泛的研究。

　　作用机制

　　ＴＩＭＰ对肿瘤是把双刃剑 ,一方面 ,通过对抗ＭＭＰ的蛋白水解抑制肿瘤浸润。但肿瘤也需对抗自身过度水解 ,ＴＩＭＰ对肿瘤发展同样是必须的。另一方面 ,对肿瘤发展的其它作用如细胞生长、增殖、凋亡、血管形成等具有多样性 ,因此对肿瘤或抑制、或促进。ＴＩＭＰ基因治疗目的是 ,打破机体目前形成的、对肿瘤有利的ＭＭＰ/ＴＩＭＰ平衡状态 ,使ＴＩＭＰ在特定部位以适当浓度被激活 ,发挥其抗肿瘤效应。

　　基础和临床研究

　　ＴＩＭＰ - 1抗肿瘤作用是主要的 ,但有些情况下可促进瘤细胞生长和抗凋亡 ,并促进肿瘤血管生成。ＴＩＭＰ - 1在淋巴瘤、神经胶质瘤、结肠癌、甲状腺癌、肾癌中表达 ,可抑制肿瘤浸润。ＴＩＭＰ- 1和细胞因子相互协同 ,ＩＬ - 2、ＩＬ - 4、ＩＬ - 12及ＴＧＦ - β能成倍提高ＴＩＭＰ - 1水平 ,ＴＩＭＰ - 1也可增强细胞因子的作用。在黑素瘤的动物实验中 ,单独应用ＴＩＭＰ - 1或ＩＬ - 2都可使肺转移发生率降低 50%,如二者联合应用其有效性可达到 70%。

　　ＴＩＭＰ - 2抗肿瘤效果最显著 ,过度表达可明显抑制瘤细胞生长。研究表明 ,乳腺癌结节内直接注射腺病毒转染的ＴＩＭＰ - 2,肺转移发生率降低 9 0%,瘤体体积缩小 60%～ 80%。Ｂｒａｎｄ等在给鼠负荷结肠癌细胞前 , 5只动物从尾静脉注射腺病毒转染的ＴＩＭＰ - 2,其中 3只肝脏肉眼未见转移瘤 , 2只转移瘤小而局限 ;而对照组肝脏几乎全被转移瘤代替。研究者认为 ,ＴＩＭＰ - 2可缩小肝转移瘤体积 ,延长生存期。

　　ＴＩＭＰ - 3抗肿瘤作用日益被重视 ,具有强烈促凋亡、抑制血管生成、抗肿瘤浸润作用 ,且相互间有明显协同作用。最近Ｓｐｕｒｂｅｃｋ等对神经纤维瘤局部注射逆转录病毒为载体的ＴＩＭＰ - 3, 4周后瘤体体积缩小为对照组的 21%,肿瘤血管明显减少 ,且为不成熟的、功能差的血管 ,其成熟度指数下降 79 %。ＴＩＭＰ - 3有显著的旁观者效应 ,即感染的细胞对周围未感染者具有细胞毒作用。

　　局部若有 8 %～ 10%转染ＴＩＭＰ - 3细胞 ,便可通过旁观者效应使周围瘤细胞死亡 ,这使得ＴＩＭＰ -3很适合局部浸润肿瘤的治疗。

　　ＴＩＭＰ - 4多表达于心脏、胰腺和肾 ,正常肾组织中呈强表达 ,肾母细胞瘤表达缺如。ＴＩＭＰ - 4可显著抑制肾母细胞瘤细胞生长 ,缩小肿瘤体积 ,且存在剂量依赖性。

　　存在的问题

　　ＴＩＭＰ基因治疗目前尚存在一些问题 ,既有一般基因治疗的共性 ,如载体安全性、转染效率、稳定表达等问题 ,又有其特殊性。

　　浓度鉴于ＴＩＭＰ对肿瘤的双重性 ,保持效应部位高浓度至关重要 ,否则作用适得其反。如高浓度ＴＩＭＰ - 2抑制瘤细胞生长 ,低浓度则刺激生长 ;对乳腺癌患者两种不同的给药方式可导致相反结果 :乳腺癌部位局部注射 ,大量ＴＩＭＰ - 4位于肿瘤和周围间质交界处 ,阻断ＭＭＰ ,发挥抗肿瘤效应 ;而肌肉注射时 ,ＴＩＭＰ - 4到达效应部位的浓度降低 ,促生长和抗凋亡作用占优势 ,从而刺激肿瘤生长。因此 ,其最终作用取决于肿瘤微环境中具有生物活性的ＴＩＭＰ水平。

　　途径ＴＩＭＰ的应用仍受给药途径限制 ,目前常用给药方法 (如肿瘤结节内注射 )可达到局部高浓度 ,加上旁观者效应 ,是行之有效的方法 ,但不适于治疗广泛微型病灶和预防转移 ;ＴＩＭＰ - 3适合肌肉给药 ,全身静脉给药较危险 ,目前以脂质体复合物为载体结合肌肉电穿孔 ,可提高靶向性和肿瘤部位的基因摄取量。ＴＩＭＰ - 1、2虽可经静脉用药 ,但其疗效受靶向性和浓度制约。

　　相互作用虽然ＴＩＭＰ分布有组织特异性 ,但一种组织可同时含有几种ＴＩＭＰ ,他们共同调节肿瘤微环境。与体外实验结果不同 ,体内转染某种ＴＩＭＰ ,会导致其它类型ＴＩＭＰ上升或下降 ,从而使得整体抗肿瘤效应或增或减 ,因而从体外向体内过度尚需进一步研究。

　　随着存在问题的解决和转基因技术的逐渐成熟 ,ＴＩＭＰ基因治疗将使肿瘤治疗取得新的突破。