细胞通讯过程中平衡的丧失可以导致致瘤性、侵袭和转移的调节障碍。信息通过跨膜信号转导过程可从胞外环境传入细胞或实现胞间通讯。作为一种新的治疗尝试 ,癌症预防与治疗研究正关注信号转导途径或选择性调节蛋白质水平 ,研究表明蛋白激酶活性、钙自稳及 ra s活化是重要的信号 ,因而可能是治疗干预的重要部位。

　　已发现了几种天然产物可抑制蛋白酪氨酸激酶活性并具有抗增殖和抗侵袭能力 ,这些物质包括染料木黄酮 (g e n i s t e i n )、 h e r b i m y c i n和 l a v e n d u s ti n A。染料木黄酮是天然存在的异黄酮类 ,能抑制内皮细胞增殖及体外血管生成作用。已知染料木黄酮是酪氨酸磷酸化的抑制剂并抑制 P C 12嗜铬细胞瘤中 A T P诱导的钙内流。钙内流在血管生成过程中是重要的 ,因此染料木黄酮可以通过这种作用介导其抗血管生成。蛋白激酶 C (P K C )是一个介导许多生长因子、基质成分及神经递质途径有关的磷酸化的丝氨酸 /苏氨酸激酶家族。佛波酯起初看作肿瘤促进剂 ,可取代内源性 P K C激活剂二酰基甘油 (D G )而激活一类 P K C。有关癌细胞粘附、生长因子受体磷酸化及肿瘤生长 PK C抑制剂的研究发现 P K C活性与转移有一定联系。这表明 P K C可能是治疗干预的一个高效靶点。从链霉属中分离到的抗生素具有一般的蛋白激酶抑制剂活性 ,主要对 P K C有抑制作用。它的抑制膀胱癌模型的侵袭与转移作用 ,可能是通过调节人早幼粒细胞系 H L - 60MM P - 9产生抑制粘附作用。 U C N - 01是一个类似物 ,现在正在进行临床实验。 Sa l f i n g o l为双氢鞘氨醇的一个光学异构体 ,也是 P K C的一个特异性抑制剂 ,在临床前动物实验中 ,在足以抑制 P K C酶活性的血清浓度所需剂量下 , s a l f i n g o l是无毒的。 S a l f i n g o l可抑制胃癌细胞侵袭并增强胃癌细胞凋亡。一般来讲 s a l fi n g o l是一个细胞生长抑制药物 ,然而在与常规的化疗药物如阿霉素和顺铂联合应用时则增强后者的抗肿瘤作用。 S a l f i n g o l最近已单独或与阿霉素联用进入Ⅰ期临床。该药耐受性好 ,能够达到有效的血清浓度。

　　从海洋霉菌中获得的大环内酯苔藓虫素通过取代 P K C的正常活化过程中的酰基甘油而干扰 P K C活性 ,引起 P K C的净下调。在体外及体内苔藓虫素能抑制卵巢癌、黑色素瘤及淋巴细胞性白血病模型中佛波酯诱导的肿瘤促进作用。在Ⅰ期临床实验中 ,在晚期癌症病人体内 ,用苔藓虫素每周一次 24小时静脉滴注给药 8周。证明肌痛是剂量限制性毒性 ,具有累积性及剂量相关性 ,在 4个病人中观察到这种不良反应 ,部分反应见于卵巢癌及低级非何杰金淋巴瘤病人。

　　胞内钙自稳是一大类跨膜信号转导及侵袭、转移与血管生成过程中的常见调节过程 ,它所起的整合作用使它成为治疗干预的一个令人感兴趣的靶点。在筛选能抑制体外迁移及抑制运动所需的信号转导途径的药物过程中发现一个新型的钙动员抑制剂羧胺基咪唑。羧胺基咪唑能抑制经非电压门控钙通道的钙内流 ,而且还可抑制其他的钙内流。羧胺基咪唑活性似乎对来自胞外环境的钙内流具有特异性。

　　结构 -功能关系研究表明抑制钙流及钙内介导的信号转导与抑制肿瘤细胞生长及转移有显著的联系。羧胺基咪唑可在体外抑制许多种人癌细胞类型及内皮细胞的增殖。羧胺基咪唑处理可下调 M MP - 2的表达及活性。体外与体内都可观察到羧胺基咪唑对新血管化作用的显著抑制活性。羧胺基咪唑口服给药对人卵巢癌及黑色素瘤移植物的肿瘤生长及扩散均有抑制作用 ,动物体内可达到的血浆药物浓度为 1- 10u M,这个浓度水平在体外抑制钙内流及钙介导的信号转导是有效的。羧胺基咪唑每天或隔天给药的动物没有明显的毒性。目前羧胺基咪唑的Ⅰ期临床已经完成 ,Ⅱ期临床正在开展。羧胺基咪唑是细胞生长抑制药物 ,几乎半数接受治疗的病人可见疾病稳定 ,有少数肿瘤消退。每天口服给药可产生血浆浓度 1- 10u M浓度范围 ,主要毒性为剂量依赖性的轻度或中度恶心和呕吐及感觉周围神经障碍。

　　结语

　　过去的十多年中所发生的细胞与分子生物学革命使得肿瘤发生发展各个步骤的研究都达到了一定的深度。关于侵袭和转移、血管生成之重要性的知识大大增加 ,不仅满足了科学家的好奇心而且更重要的是确定了癌症始发、进展及转移的治疗与预防的新靶点。在实验室中确定为对侵袭、转移和血管生成等步骤有抑制作用的许多创新药物 ,已成功地在临床中得到验证。大量研究表明这些药物对高风险的肿瘤病人的化学预防及防止复发方面可能是有用的。与现有细胞毒药物的联用可能会增加这些药物的效能及提高非病状态及总体生存率。

作者：未知 文章来源：不详 更新时间：2006-11-9