肿瘤治疗新途径——内照核素
肿瘤治疗须规范
肿瘤智能疗法全面呵护患者
肿瘤专家提出防癌四建议
肿瘤专家提出预防癌症 4条建
肿瘤转移有法可医
肿瘤转移有重要标记物
肿瘤遵循普遍的生长规律
种植几颗“粒子”锁定肿瘤靶
对内皮细胞有显著作用的生长因子包括成纤维生长因子 (F G F s )、血管内皮生长因子 (V E G F )、表皮生长因子 (E G F )、肿瘤坏死因子 -α (T N F -α )、血小板衍生生长因子 (P D G F )、白介素 - 8(I L - 8)及肝细胞生长因子 /分散因子 (H G F/S F )等。这些因子可由内皮细胞、宿主细胞、炎症细胞或瘤细胞以自分泌或旁分泌方式分泌。这些因子直接作用于内皮细胞。
碱性成纤维生长因子 (b F G F , F G F - 2)是最早发现的血管调节物质 ,与酸性 FG F (a F G F , F G F - 1)一样属于生长因子大家族。这些因子是 14- 16k D a的分泌型蛋白质 ,以高亲和力结合细胞外基质中的肝素为特征。 F G F s经基质蛋白水解消化作用从细胞外基质释放并传递至 F G F受体。 F G F - 1和 F G F - 2体外刺激内皮细胞生长、蛋白酶分泌及内皮细胞的运动。 F G F - 2也刺激发育中血管上α vβ 3整合素的表达,因而认为它在血管生成期的迁移与增殖中具有一定作用。用抗α vβ 3治疗后可见肿瘤消退。 F G F s通过细胞表面受体介导其活性 ,这些受体是广泛表达的酪氨酸激酶 ,能够偶联下游的信号转导级联以介导内皮细胞和肿瘤细胞生长及侵袭。
F G F - 2与其它的生长因子如 T G F -β和 V E G F协同作用诱导血管生成。 V E GF是一个 45k D a的分泌型蛋白质 ,最初认为是血管内皮细胞的特异性有丝分裂原 ,但后来发现它可刺激肿瘤细胞的许多反应。分子克隆显示 V E G F家族由经交替拼接而产生的四个异型体组成。由于抑制 V E G F诱导的血管生成已证明可阻止肿瘤生长 ,看来它是体内及体外肿瘤新血管化的重要中介分子。在荷有成神经胶质瘤、人横纹肌肉瘤或平滑肌肉瘤细胞的裸鼠体内腹腔注射抗 V E G F单克隆抗体 ,可抑制肿瘤生长并显示血管密度下降。这些抗体的作用对肿瘤血管系统具有特异性 ,因为未观察到肿瘤生长下降。 V E G F表明能诱导纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活剂抑制剂及间质胶原酶 ,这些物质自身增加血管通透性。 V EG F家族的两个相关成员 V E G F - B和 V E G F - C已被鉴定 ,它们也能影响血管生成和内皮细胞生长。 V E G F s的两个高亲和力受体 k d r /f l k - 1和 f l t - 1已被鉴定和定性。这些受体是包含有胞内酪氨酸激酶结构域的跨膜蛋白质。与 P D G F受体高度同源。经这些受体的信号传递启动自身磷酸化和许多胞浆蛋白质的酪氨酸磷酸化。抑制 f l k - 1激酶活性是抑制肿瘤生长的一个高效治疗靶点。
由 F o l k m a n提出的血管生成开关意味着新血管生长的激活受血管生成诱导与抑制信号之间平衡的控制。高浓度抑制剂或低浓度诱导剂使血管生成开关处于制动或关闭状态。到目前为止已经鉴定了 11个内源性表达的血管生成抑制剂 ,包括凝血反应素、血小板因子- 4、血管抑素、 16 K d a p r o l a c t i n片断、金属蛋白酶组织抑制剂 1和 2、 TG F -β、 T N F -α、胎盘增殖、相关蛋白、 I L - 12及内抑素。
推测存在天然的血管抑制剂以较大分子的隐藏性成分而被贮存。血管生成作用的一个高效抑制剂血管抑素 (38k D a蛋白质 )已被分离与定性。血管抑制是纤溶酶原氨基酸 79- 440的内部片段 ,体外血管抑素经酶解切断纤溶酶原而产生。血管抑素由四个独特的 Kr i n g l e结构域 (三环经二硫键连接的结构 )。血管抑素活性需要四个单位合适的蛋白质折叠和排列。它在体外实验表明抑制内皮细胞增殖 ,而体内抑制新血管化作用。在这些实验中 ,用血管抑素治疗荷瘤动物可由于血管化作用的丢失而使肿瘤减少。而且 ,用血管抑素处理后可见血管凋亡上升。一个被称作内抑素的ⅩⅧ型胶原的抗血管生成片段最近也被鉴定。血小板因子 - 4在高浓度时是一个血管生成抑制剂 ,然而酶解后得到的片段在抑制增殖方面比原分子效果高出 30～ 50倍。来源于人 p r o l a c t i n的 16k D a片段显示可抑制内皮细胞增殖并在体内抑制血管生成。实验结果显示该片段通过抑制内皮细胞中血管刺激因子 V E G F和 F G F - 2活化的有丝分裂原活化蛋白激酶的活性而起作用。 I L - 12原来由于其抑制鼠类肿瘤的额转移而被认为是高效的肿瘤抑制剂。它是一个种属特异性血管生成抑制剂 ,在小鼠角膜模型系统中能抑制血管生成而在鸡胚尿囊测定系统中则没有该作用。血管生成开关组成部分的鉴定会有助于临床研究以促使血管生成诱导剂和抑制剂之间平衡改变并因之阻断血管生成性肿瘤生长。
