2003年 5月 ,ＡＳＣＯ 2003在美国隆重召开 ,此次大会讨论了希罗达治疗肿瘤的新策略 ,对希罗达治疗乳腺癌及结直肠癌的若干临床研究 ,以及希罗达治疗头颈癌、胃癌、肺癌等实体瘤的部分研究作了总结。下面我们对ＡＳＣＯ2003的精彩报告作简要介绍。

　　背景

　　5-氟尿嘧啶 (5-ＦＵ)为主要代表的有 40年以上历史的氟嘧啶类单药与其它细胞毒药物或生物调节剂联合应用已经作为包括乳腺癌和结直肠癌在内的多种常见实体瘤的标准治疗。但持续输注 5-ＦＵ较复杂、花费高、不方便。希罗达是一种口服氟嘧啶类新药 ,它特异性地在肿瘤细胞内通过胸苷嘧啶磷酸化酶 (ＴＰ酶 )活化 ,转变成细胞毒药物 5-ＦＵ ,肿瘤组织中ＴＰ酶活性明显高于正常组织 ,因此它具有独特的特性 (图 1):

　　肿瘤选择性激活 ,可用作靶向治疗──提高疗效、减少毒性 ;

　　口服用药──能模拟 5-ＦＵ的持续滴注。

　　希罗达治疗结直肠癌

　　结直肠癌是第三种最常见的肿瘤 ,发病率及死亡率无性别差异。全球总的 5年生存率见图 2。

　　口服希罗达单药作为结直肠癌的一线治疗优于标准的 5-ＦＵ/ＬＶ静推 (ＭａｙｏＣｌｉｎｉｃ方案 )

　　转移性结直肠癌患者的处理最常用的是联合 5 -ＦＵ的治疗 ,作为结直肠癌一线治疗的 5-ＦＵ单药缓解率一般为 10%～ 20%,中位生存期 <12个月。

　　两项大型国际Ⅲ期临床试验 (一项在美洲进行 ,另一项在欧洲、澳大利亚、新西兰、以色列和台湾等地进行 )比较了口服希罗达单药与标准的 5-ＦＵ/ＬＶｉｖ辅助治疗转移性结直肠癌的疗效及安全性。结果表明 ,希罗达组较 5-ＦＵ/ＬＶ组有显著的缓解率 (26%对 17%,Ｐ <0. 0002),二组疾病进展时间 (ＴＩＰ)分别为 4. 6和 4. 7个月 ,总生存期分别为 12. 9和 12. 8个月。且前者的安全性更好。英国Ａｂｅｒｄｅｅｎ医学研究所、加拿大ＴｏｍＢａｋｅｒ癌症研究所及波兰、西班牙等国共 162个研究中心联合组织了一项大型国际Ⅲ期临床试验 ,入选了 19 87例结直肠癌患者 ,随机分为口服希罗达单药组 (希罗达 1250ｍｇ/ｍ2,每日 2次 ,连用 14天 ,每 3周 1个疗程 )与标准的 5-ＦＵ/ＬＶ静推 (ＭａｙｏＣｌｉｎ ｉｃ方案 )组 (ＬＶ 20ｍｇ/ｍ2+ 5-ＦＵ 425ｍｇ/ｍ2,连用 5天 ,每 4周 1个疗程 ),共治疗 24周。结果显示 ,希罗达组的安全性显著高于ＭａｙｏＣｌｉｎｉｃ方案组 (表 1)。预计到 2004年可得到疗效的统计结果。

　　上海瑞金医院、四川华西医科大学附属医院、广州肿瘤医院联合开展一项相关研究 ,入选60例转移性结直肠癌患者 ,给予希罗达 1250ｍｇ/ｍ2,每日 2次口服 ,连用 14天 ,间隔 1周 ,每 3周 1个疗程。结果见图 3,发现安全性与国际研究相似。说明口服希罗达作为中国转移性结直肠癌患者的一线治疗同样安全有效。

　　希罗达联合伊立替康或奥沙利铂作为进展性结直肠癌的一线治疗疗效肯定

　　德国Ｈａｌｌｅ大学肿瘤研究所及Ｍａｇｄｅ -ｂｕｒｇＡｌｔｓｔａｄｔ医院联合进行了一项Ⅱ期临床试验 ,入选 161例进展性结直肠癌患者 ,随机分入希罗达联合伊立替康组 (希罗达 1000ｍｇ/ｍ2,每日 1次 ,连用 14天 ;伊立替康 100ｍｇ/ｍ2ｉｖ ,第 1 , 8天 )或联合奥沙利铂组 (奥沙利铂7 0ｍｇ/ｍ2ｉｖ,第 1, 8天 , 22天为 1个疗程。结果见表 2。

　　瑞士伯尔尼国立癌症研究中心开展了一项Ⅱ期临床试验 ,观察希罗达联合每周 1次或每3周 1次伊立替康对转移性结直肠癌的疗效。7 5例转移性结直肠癌患者随机分为 2组 :Ａ组为伊立替康每周疗法 , 70ｍｇ/ｍ2,第 1, 8, 15,22, 29天 ;Ｂ组为伊立替康每 3周疗法 , 300/240ｍｇ/ｍ2,第 1, 22天。两组均与希罗达 2000ｍｇ/ｍ2联合第 1～ 14天 ,间隔 1周 ,第 22～ 35天 , 42天为 1个疗程。初步结果显示 ,Ａ、Ｂ组有效率分别为 42%和 41%,中位ＴＴＰ分别为7 . 2和 9 . 9个月。从不良反应、疗效、ＴＴＰ、用药便利性等方面综合考虑更倾向于希罗达联合伊立替康 3周疗法。

　　希罗达联合丝裂霉素Ｃ是治疗转移性结直肠癌有效低毒的选择

　　丝裂霉素Ｃ(ＭＭＣ)联合静脉注射 5-ＦＵ在转移性结直肠癌患者中得到了肯定疗效。英国皇家马斯顿医院、澳大利亚维多利亚ＡｕｓｔｉｎＲｅｐａｔｒｉａｔｉｏｎ医院及ＷｏｏｄｖｉｌｌｅＱｕｅｅｎＥｌｉｚａｂｅｔｈ医院联合开展了一项Ⅱ期临床试验 ,入选 55例转移性结直肠癌患者 ,给予ＭＭＣ 7ｍｇ/ｍ2ｉｖ ,每 6周 1次 ,联合口服希罗达 2500ｍｇ/ｍ2/天 ,连用 14天 ,间隔 1周 , 3周 1个疗程。发现总有效率为 45. 4%,其中 2例完全缓解 (ＣＲ),18例部分缓解 (ＰＲ),所有患者中位治疗失败时间为 7. 6个月。未发生 4级不良反应 , 3级不良反应包括腹泻 (11%)、手足综合征 (24%)、中性粒细胞减少 (4%)和恶心呕吐 (2. 2%),无胃炎发生。

　　希罗达治疗乳腺癌

　　在美国和欧洲 ,乳腺癌是影响妇女最常见的癌症 ,是妇女中引起癌症死亡的最常见的原因之一。

　　希罗达联合多西紫杉醇治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌患者安全有效

　　实验显示 ,多西紫杉醇随剂量和时间强度增加可增加肿瘤内ＴＰ活性 ,这使其与希罗达联合给药时产生协同活性。

　　Ｏ′Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ等开展的关键性Ⅲ期试验中将 511例曾用过蒽环类药物的转移性乳腺癌患者随机分入希罗达 /多西紫杉醇 3周疗法联合组或多西紫杉醇单药组 ,联合组希罗达 1250ｍｇ/ｍ2,每日 2次 ,第 1～ 14天 ,多西紫杉醇 75ｍｇ/ｍ2,第 1天 ,每 21天重复 ;单药组多西紫杉醇 100ｍｇ/ｍ2,第 1天 ,每 21天重复。结果显示 ,联合组比单药组有显著的肿瘤缓解率 (42%对 30%,Ｐ =0. 006);两组 6个月后无疾病进展的病人分别为 41%和 29 %(Ｐ =0. 04)。联合治疗取得优越的ＴＴＰ ,可产生显著的生存益处(时序检验Ｐ =0. 0126,风险比为 0. 775)。总体健康状态从整个时间来看倾向于选择联合治疗。联合组主要治疗相关不良事件是腹泻、口腔炎和手足综合征。单药组是腹泻、口腔炎、疲乏 /无力和脱发。

　　意大利Ｐ .Ｆ .Ｃａｌｖｉ医院肿瘤科进行的一项Ⅱ期临床试验结果提示 ,希罗达 /多西紫杉醇每周疗法与 3周疗法的疗效相近而前者的安全性更好 ,有望进一步开展Ⅲ期临床试验。

　　希罗达联合长春瑞滨有望成为紫杉醇蒽环类及耐药转移性乳腺癌的一线治疗

　　英国Ｂａｎｇｏｒ大学生物研究所及伦敦皇家马斯顿医院联合开展的Ⅱ期临床试验入选了80例转移性乳腺癌患者 ,给予希罗达 /长春瑞滨治疗 ,发现总有效率达 40%,且 3/4级不良反应少见。下一步将开展大型Ⅲ期临床试验。

　　中国一项希罗达单药治疗转移性乳腺癌的研究

　　由中国医学科学院附属肿瘤医院、天津市第二中心医院、大连医科大学附属第一医院联合开展的研究 ,入选 70例晚期或复发性乳腺癌患者 ,均接受过ＣＡＦ或紫杉醇类一、二线药物治疗。给予希罗达 1250ｍｇ/ｍ2,每日 2次 ,第1～ 14天 , 3周为 1个疗程。结果显示 ,到资料分析时间为止 ,共 32例患者进行了疗效和毒性反应评估 ,有效率达 25%(8例 ),疾病稳定率为34. 4%(11例 ),肿瘤生长控制率为 59 . 4%(19例 )。仅有 1例发生 3/4级不良反应为血小板减少症 ,常见 1/2级不良反应为手足综合征 (9例 )、腹泻 (9例 )、虚弱 (8例 )、恶心 (7例 )、白血球减少症 (7例 )和碱性磷酸酶升高 (5例 )。

　　该项临床试验尽管病例数少于两项希罗达关键临床试验 ,但结果相近 ,说明希罗达治疗中国耐药的晚期乳腺癌或乳腺癌复发均有肯定疗效 ,耐受性良好 ,是目前全球范围内治疗蒽环类、紫杉醇类耐药乳腺癌的标准化疗药物。

　　希罗达在乳腺癌新辅助治疗中的作用

　　瑞典Ａｈｌｇｒｅｎ等开展了一项Ⅱ期临床试验 ,入选 48例局部进展性乳腺癌患者 ,将表柔比星、顺铂、希罗达联合用于新辅助治疗 ,发现病理缓解率为 27%,临床缓解率为 73%。无3 /4度血液学毒副反应。

　　希罗达在其他实体瘤中的作用

　　香港ＱｕｅｅｎＭａｒｙ医院进行了一项临床试验 ,入选了 17例晚期鼻咽癌患者 ,用希罗达单药治疗平均 3个周期 ,有效率达 2 4 %(1例ＣＲ),中位ＴＴＰ达 5个月。中国北京肿瘤医院及合肥省立医院联合开展了一项Ⅰ /Ⅱ期临床试验 ,入选 74例晚期胃癌患者 ,用希罗达联合顺铂治疗平均 3个疗程 ,结果见图 4,不良反应多为 1/2级。日本东京肿瘤医院、希罗达ＡＧＣ研究小组、福岛医科大学等单位联合开展了一项多中心Ⅱ期试验 ,用希罗达单药治疗转移性胃癌也得到有益结果。朝鲜国立癌症研究中心开展了一项小样本研究 ,将希罗达联合多西紫杉醇每周疗法治疗非小细胞肺癌 ,显示出了良好的耐受性 ,疗效尚待评价。

　　总之 ,希罗达对肿瘤的靶向性作用、口服用药的便利性、良好的耐受性、较高的安全性 ,及与多种药物、疗法的协同性使其在乳腺癌及结直肠癌的治疗中占据重要地位 ,将其推广到其它实体瘤的治疗也具有可行性。