耳毒性防治剂

　　1.硫代硫酸钠

　　动物研究已经显示使用硫代硫酸钠或 d i t i o c a r b钠可减轻顺铂或卡波铂 (c ar b o p l a t i n )引起的耳毒性。临床试验亦表明 ,恶性脑瘤患者在接受卡波铂用药 2小时后再加用硫代硫酸钠 ,他们由卡波铂引起的耳毒性显著减轻。但另一项大规模的使用高剂量顺铂的临床随机试验结果却提示 ,患者加或不加用 d i t i o c a r b钠的听力损害并无差异。

　　2.氨磷汀

　　已有两项临床随机试验对氨磷汀预处理顺铂引起的耳毒性效果进行了研究。 K e m p等以基本听力测试为检测指标 - -若患者出现听力问题 ,则重复给药氨磷汀对顺铂治疗患者进行研究 ,结果发现加用氨磷汀者的耳毒性发生率减少了 43%。 P l a n t i n g等进行的辅以一系列听力测试的研究亦得到了类似结果。这些数据提示有必要对硫代硫酸钠和氨磷汀预防顺铂所致耳毒性的作用进行更为深入的研究。

　　肾毒性防治剂

　　水化是用来减少或预防化疗所致肾毒性的一个通法。辟如在使用甲氨蝶呤 (m e t h ot r e x a t e )时 ,同时进行尿碱化可预防药物在肾小管沉淀。使用美司那 (m e s n a)使异环磷酰胺 (i f o s - f a m i d e )和环磷酰胺的活性代谢物在肾脏系统中失活也是这方面成功的例子之一。氨磷汀预防顺铂引起肾毒性的作用已为数项临床前研究所揭示。在大鼠和小鼠中 ,当氨磷汀以 200m g /K g剂量先以顺铂 30分腹腔给药时即见其能有效预防顺铂引起的肾毒性 (以血液尿素氮水平和组织学观察评价 )。对氨磷汀先于顺铂 30或 5分及后 30分给药的 B a l b /c小鼠研究还证实了该药缓解顺铂所致肾毒性的作用具有时间依赖性 ,即氨磷汀仅在先于顺铂给药前使用方才显现顺铂所致肾毒性保护作用 ,且此时这些小鼠能耐受更大剂量的顺铂治疗并因此而提高后者的抗肿瘤效应。

　　氨磷汀对顺铂所致肾毒性的保护作用也已为Ⅰ和Ⅱ期临床研究所证实 ,而更重要的证据亦已自对卵巢癌和头颈部肿瘤患者的两项随机试验中获得。在对卵巢癌患者进行的大规模试验中 ,对照组有 30%的患者发生肌酐清除率降低 ,而并用氨磷汀组仅 13%;对照组有 50%的患者因肾毒性 (一个化疗疗程后 5周血清肌酐水平仍大于 1. 5m g /d l )中止了继续治疗 ,而并用氨磷汀组为 0。对头颈部肿瘤患者的研究虽未观察到并用氨磷汀组和对照组间血清肌酐水平存在统计学差异性 ,然前者肾镁损耗显著减少。

　　骨髓毒性防治剂

　　大量研究已经证实造血生长因子类药物可有效恢复化疗后肿瘤患者的外周血细胞水平 ,但有关保护骨髓免受化疗药物毒性影响的研究则相对偏少 ,主要报道仅集中于氨磷汀一药。氨磷汀对造血前驱或干细胞的骨髓保护作用已为多项动物研究所证实。这些研究是在卡波铂加或不加氨磷汀 (先于卡波铂 30或 5分、或后 30分给药 )治疗的 B a l b /c小鼠中进行的 ,评价指标为 24小时后系统骨髓 (WB M)的体外增殖及 3天间的非粘连细胞数 (NA C s )和 c l o n o - g e n i e能力。研究结果提示 ,氨磷汀在先于卡波铂前 5分给药可获最大的 W B M细胞 N A C s保护作用 ,但 c l o n o g e n i c能力损失在加或不加细胞保护剂时却是相似的。进一步的动物研究还发现氨磷汀对美法兰仑 (m e l p h a l a n)、氮芥 (c h l o r m e t h i n e )、顺铂、环磷酰胺和氟尿嘧啶 (f l u o r o u ra c i l )都具造血干细胞保护作用 ,氨磷汀可使这些药物的骨髓毒性减少 1. 5～ 4. 6倍。

　　以广泛抗肿瘤药物加或不加氨磷汀或其去磷酰基代谢物 W R - 1065对采自健康捐献者的原始造血祖干细胞的体外生长进行研究 ,结果也发现氨磷汀对所用 7种化疗药物中的 5种具有明显的细胞保护作用 (1. 35～ 65倍 )。氨磷汀对多系造血祖干细胞的保护作用亦已经骨髓漂洗研究得到了进一步的确认 :氨磷汀可显著减少用氢过氧环磷酰胺漂洗骨髓的体外骨髓输注次数及所需血小板输注量、抗生素用药量和住院期。

　　上述诸数据表明氨磷汀能对造血祖干细胞提供实质性的保护。氨磷汀的这些造血细胞保护作用也已经使用外周血球计数作为参数及使用不同抗肿瘤药物、包括铂类化合物、氟尿嘧啶和环磷酰胺的动物实验所确认。氨磷汀的造血细胞保护作用除主要反映在血小板生成及其增加方面之外 ,亦见其能提高所用化疗药物的最大耐受剂量。这些动物研究结果现正在一系列Ⅱ期临床试验中作进一步的观察 ,所用药物已有顺铂、卡波铂、环磷酰胺和丝裂霉素 C (m i t o m y c i n C )等。

　　一项大规模的卵巢癌随机试验结果证实 ,用氨磷汀预处理可减少患者 53%的 4级中性粒细胞减少症 (与发热和 /或感染相关 )发生率并显著减少他们的抗生素治疗和住院天数。对照组 (不加用氨磷汀 )的中性粒细胞减少期较长 ,而这一现象在患者接受多个化疗疗程后尤为明显。另外 ,也见氨磷汀组患者所需的血小板和红细胞输注量较少 ,且因血液学毒性而致中止化疗者的比例明显更少。

　　对头颈部肿瘤患者的试验也证实 ,氨磷汀组患者因骨髓毒性明显降低而能接受更长期的化疗治疗。另一卡波铂加或不加氨磷汀治疗进行性实体瘤患者的小型随机试验还发现 ,氨磷汀对血小板细胞系亦具保护效应。

　　分析氨磷汀的研究数据还可以发现 ,氨磷汀与目前常用的集落刺激因子类药物仅具专系刺激效应不同 ,它对多系祖干细胞均有保护作用 ,故理论上于化疗前或后给药都会对患者的造血状态产生一定的益处。事实上 ,这一推测已在临床前模型中得到了证实 ,值得进行临床研究。

　　胃肠道毒性防治剂

　　已有多种不同策略用于保护化疗损伤口腔粘膜。消毒剂或食盐溶液漱洗口腔亦已用于减少口炎发生率 ,尽管它们的作用有限。

　　含有表皮生长因子 (e p i d e r - m a l g r o w t h f a c t o r )或α -生育酚(α - t o c o p h e r o l )的口腔漱洗液也已开始试用于预防或减少化疗所致粘膜炎并取得了一定的成功。口腔低温疗法预防氟尿嘧啶相关口炎亦见有效。

　　为预防真菌和革兰氏阴性菌侵入胃肠道粘膜 ,高剂量化疗过程中还通常并用着肠消毒方案。最近有一项临床试验显示 ,使用奥美拉唑 (o m e p r a z o l e )延长胃酸产生时间可有效预防化疗引起的胃十二指肠粘膜损伤。

　　白介素 (i n t e r l e u k i n )- 11是另一个值得注意的药物。在氟尿嘧啶并用放疗治疗小鼠中 ,白介素 - 11显示可通过预防肠小囊细胞凋亡且刺激其增殖而降低氟尿嘧啶的肠毒性。氨磷汀已在小鼠中显示能预防美法仑引起的胃肠道毒性。氨基酸谷酰胺 (a mi n o a c i d g l u t a m i n e )似无论在维持健康者还是应激态的肠结构方面都起着重要作用。动物研究已显示外源性谷酰胺可降低腹部放疗或静脉注射氟尿嘧啶引起的肠毒性。对正接受化疗或全身放疗再加高剂量化疗治疗的肿瘤患者 ,谷酰胺亦显示能显著减少这些患者粘膜炎和其它肠道综合征的发生率。谷酰胺的上述作用正在采用全胃肠道粘膜损伤敏感评价法进行的临床试验中作进一步的确认。

　　肝毒性防治剂

　　氨磷汀可被肝脏高度摄取并为肝细胞有效水解 ,故有条件成为一个化疗所致肝毒性防治剂。遗憾的是。有关这一可能性及使用肝毒性敏感标志物的研究很少。最近曾有一文报道 ,氨磷汀经肝动脉灌注给药可被患者很好耐受且似乎能致肝毒性降低 ,但此作用的确认还待进一步研究的支持。

　　肺毒性防治剂

　　体外研究已显示右丙亚胺具有自铁 -博莱霉素 (b l e o m y c i n )络合物中驱除铁成份的能力 ,而此络合物被认为与博莱霉素的肺毒性有关。用右丙亚胺预处理小鼠结果显示,右丙亚胺能明显降低博莱霉素引起的肺损害严重程度、尤是更少的肺纤维化。氨磷汀亦已在小鼠中显示可保护环磷酰胺引起的肺损害。另一项体外研究还显示 ,氨磷汀能在紫杉醇 (p a c l i t a x - e l )存在下保护肺成纤维细胞 ,对非小细胞肺癌细胞则无保护作用。

　　最近还有报道称 ,角化组织细胞生长因子 (k e r a t i n o c y t e g r o w t h f a ct o r )亦能预防大鼠因博莱霉素引起肺纤维化。另外 ,因肺毒性常见于含有环磷酰胺和卡氮芥 (c a r m u s t i n e )的高剂量化疗方案 ,故当以某种非侵袭性得分系统作出早期诊断并随即使用泼尼松 (p r e d n i s o n e )进行早期治疗有可能改善患者所受肺毒性程度。

　　性腺毒性防治剂

　　直到目前尚无化疗所致性腺功能损害保护方法 ,故现一般采用的仍是将生殖细胞肿瘤患者接受化疗前的精液冷冻起来以备后用。近来有动物研究提示黄体激素释放激素 (l u t ei n i s i n g h o r m o n e r e l e a s i n g h o r - m o n e )激动剂可保护精子发生机制免受阿霉素 (d o x o r u b i c i n d )的损害 ,有关临床试验令人期盼。 (下)