传统肿瘤治疗 ,除外科手术和放射治疗 (放疗 )外 ,化学药物治疗 (化疗 )是主要治疗方法。化疗中尚存在不少问题 :1.化疗药物不仅杀伤肿瘤细胞 ,而且还无选择性地损伤正常细胞 ,尤其是造血组织和细胞 ;2.不少癌肿对化疗效果不理想或无反应 ;3.化疗缓解后 ,不少患者仍会复发 ;4.患者不能耐受化疗。根据肿瘤的发病机制 ,分化障碍或凋亡受阻是有些肿瘤成因之一。因此 ,除各种生物治疗法之外 ,肿瘤的诱导分化及凋亡疗法 ,已成为肿瘤治疗的两个重要途径 ,现将它们的临床应用研究现状 ,介绍如下 :

　　肿瘤诱导分化剂的临床应用及疗效

　　迄今已发现了很多种诱导分化剂 ,其活性在体外实验中也已得到证明 ,但从临床应用效果来看 ,能取得疗效的并不很多 ,现归纳如下 :

　　H M B A :A n d r e e f f报道 I I期临床研究结果。 41例骨髓增生异常综合征 (M D S )及急性白血病 (A L )患者 ,用 H M B A治疗 ,结果 3例完全缓解 (C R ), 6例部分缓解 (P R ),中位 C R期 6. 8个月。

　　I F N -α :治疗毛细胞性白血病 , C R率可达 5%- 45%(40- 64例 )。目前I F N -α已是治疗这种白血病首选药物。

　　A r a - C :低剂量 A r a - C治疗急性非淋巴细胞白血病 (A N L L ),疗程 21天 ,3 9例老年病例 , C R率达 33%。国内黄昌亮等以小剂量三尖杉和 A r a - C治疗 A N LL 36例 , C R率达 63. 9 %。

　　维甲类药物 :这是临床上应用较多、疗效最明显的一类诱导分化剂。

　　癌的预防和癌前病变的治疗 :维胺酸口服治疗外阴白斑病 , 130例中治愈率 24. 6%,有效率 73. 8%,治疗宫颈不典型增生 57例中治愈率 33. 3%。韩锐等报道用 N - (4-羟基碳苯 )维胺酸 (R I I )治疗口腔白斑病 31例 ,剂量 40m g ,口腔及局部用药4个月 ,有效率 87. 1%,国外用阿维甲酯 (e t r e t i n a t e )治疗 ,有效率 72%- 1 00%。文献报道 ,用阿维甲酯治疗支气管上皮细胞间变 66例 , C R率 10%- 11%,有效率 8%- 100%,用阿维甲酯治疗乳头状瘤 42例 , C R率 67%。对光化性角化瘤(C R率 23%- 9 3%)、角化病 (C R率 23%- 9 3%)、角化性棘细胞瘤 (C R率67%)、疣状表皮发育不良 (70%有效 ),维甲类药物也有效。有人认为 N - (4-羟基碳苯 )维胺酸可能是治疗膀胱癌前病变的有效药物。

　　维甲类治疗皮肤及头颈部癌 :以 13顺维甲酸 (R A )治疗皮肤基底细胞癌 (分别为 49及 16例 )有效率分别为 9 8%及 69 %, C R率分别为 33%及 13%。少数皮肤鳞状细胞癌用 13顺 R A及阿维甲酯治疗有效率可达 50%- 78%,维甲类对头颈部鳞状细胞癌也有效。全反式维甲酸 (A T R A )治疗急性早幼粒细胞白血病 (A P L ): 19 87年我国在国际上首先应用 A T R A治疗 A P L ,取得十分显著的效果。 19 87年报道的 6例及 1988年报道的 24例 , C R率达 9 5%以上 ,该疗法的效果已在国内外临床实践中得到广泛证明。合用化疗 , A P L的 C R率可达 9 0%- 9 5%。过去用化疗时 ,常并发出血 ,用 AT R A治疗后 ,早期因出血而死亡的病例明显减少。 19 9 2年 ,我国 A P L协作组总结 544例采用 A T R A治疗的效果 , C R率为 84%。 A T R A治疗的优点是并发出血少 ,骨髓造血不受抑制 , C R率高 ,国厂药物价格低廉 ,因而深受患者欢迎。由于 A T R A的应用 ,加上合理合用化疗 , A P L的 5年存活率已从过去的 20%- 30%,升至 A T R A治疗后的 60%- 70%。 A T R A对其他类型的急性白血病及恶性肿瘤一般无效。文献上只有个别淋巴瘤用 A T R A治疗可获 C R。我院曾用 A T R A治疗 MD S 50例 , C R率 16%(8/50),有效率 43%。但 K o e f f e r y用 13顺 R A治疗 M D S 68例 ,未见明显效果。因此 , A T R A治疗 A P L虽已成为诱导分化疗法的成功范例 ,但迄今未能在其他肿瘤中得到证实 ,其原因将在下文加以讨论。肿瘤的诱导凋亡疗法

　　一、诱导肿瘤细胞凋亡的途径

　　凋亡是一种十分复杂的过程。根据凋亡机制的不同 ,可通过以下途径诱导肿瘤细胞凋亡。(1)通过细胞凋亡过程中重要信号传递系统

　　C D 9 5(F a s /A P O - 1)单抗、 T N F或转化生长因子 (T G F )β在体外与人结肠癌细胞株 V a c o 330共同孵育 ,可抑制肿瘤细胞分裂增殖 ,并促进细胞凋亡 ;有的中药如云芝多糖、香菇多糖、虫草多糖均能诱生 T N F ;十全大补汤、小柴胡汤及其部分成分柴胡、当归、川芎、桂枝、茯苓具有良好的诱生 T N F ,提高 T N F活力的作用 ,但其临床疗效有待证实。

　　(2)通过其他途径或通过去除抑制凋亡的因素

　　激素诱导肿瘤细胞凋亡 :代表性的是地塞米松治疗淋巴细胞白血病、淋巴瘤。撤除激素诱导肿瘤细胞凋亡 :如摘除睾丸 ,或用雌激素治疗前列腺癌 ,摘除卵巢或用雌激素拮抗剂治疗乳腺癌。

　　其他 :如用高浓度氧、高温 (热疗法 )、光动力 (P D T )、电化学疗法 (E C T )等诱导肿瘤细胞凋亡。

　　放疗 :诱发凋亡的效果与剂量的大小、分次、间隔时间等有关。化学药物 :大多数化疗药物都可诱导肿瘤细胞凋亡 ,如多柔比星、博来霉素等。免疫细胞 : T细胞、 N K细胞 ,经激活可诱导肿瘤细胞凋亡。

　　转基因治疗及反义核苷酸阻断抑制凋亡的基因 :已证明 p 53基因转入结肠癌细胞 ,可诱导细胞凋亡。用反义核苷酸阻断 B c l - 2基因表达 ,使肿瘤细胞的耐药性降低 ,可促进细胞凋亡。

　　应用凋亡信号传递系统的因子或与化疗合用增强诱导肿瘤凋亡的效果 :这是近年来诱导凋亡、降低肿瘤耐药以提高肿瘤化疗效果研究得较多的内容。

　　二、砷剂诱导肿瘤细胞凋亡的应用

　　(1)实验性研究

　　哈尔滨医科大学在 19 70年初开始研究癌灵 1号及氧化砷治疗肿瘤 ,并证明其对 A PL有特效。迄今国内外已有许多有关砷剂 ,尤其是氧化砷治疗肿瘤的报告。现已证明 ,氧化砷对许多肿瘤细胞具有抑制生长和诱导凋亡的作用 ,如食管癌、神经母细胞瘤、胃癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、头颈癌、 H L - 60细胞、 N B 4细胞 ,其中尤以对 N B 4细胞的研究较为深入。

　　(2)砷剂的临床应用

　　氧化砷诱导细胞凋亡的谱虽广 ,但到目前为止 ,只对少数几种类型的肿瘤如淋巴瘤、食管癌、多发性骨髓瘤、肝癌、 M D S有效。氧化砷对 A P L的疗效十分显著 , C R率可达 85 %- 9 0%。我所用氧化砷治疗复发性 A P L 15例 C R率达 9 3%。美国的 S o i g ne t (19 9 8)用该药治疗复发难治 A P L 12例 , C R率 9 2%。哈医大张鹏报告 242例 A P L用氧化砷剂治疗 , C R率 74. 8%,其中初治 124例 , C R率为 87. 9 %。砷剂治疗 A P L不仅 C R率高 ,而且像 A T R A一样不引起出血 ,毒副反应小 ,且对复发病人有效 ,缓解期长 ,分子缓解 (即 A P L的融合基因消失 )较快。氧化砷与 A T R A、化疗合理组合 ,有望使 A P L成为第一种可治愈的急性白血病。

　　三、砷剂治疗 A P L的作用机制

　　在高浓度下 (0. 5- 2μ m o l /L ),砷剂主要通过诱发 A P L细胞凋亡而发挥作用。在低浓度下 (0. 1- 0. 5μ m o l /L ),氧化砷诱导 A P L部分分化 ,加用环腺苷酸 ,可使 N B 4细胞向终末分化 ,有望成为一种新的诱导分化方法。

　　肿瘤诱导分化和凋亡疗法的前景

　　A T R A及氧化砷治疗 A P L已取得明显成效 ,使这种急性白血病的预后发生了改观 ,为肿瘤可以通过单一诱导分化和凋亡方法治疗树立了成功的范例。但到目前为止 , A T R A及氧化砷主要对 A P L有效 ,对其他类型的肿瘤治疗大多无效或效果不突出 ;对其他类型的肿瘤的诱导和凋亡剂虽然也进行了大量的研究工作 ,但到目前为止并无明显成效。究其原因可能与 A P L有特异的、单一的基因改变有关。因 A P L的发病机制 ,主要是第 15号及 17号染色体相互易位 ,即 t (15;17),形成 P M L - R A Rα基因及其编码的蛋白质 ,9 5%以上的 A P L P ML - R A Rα阳性。 A T R A及氧化砷只对有 P M L - R A Rα融合基因和蛋白的白血病细胞有作用 ,而多数肿瘤是多基因改变引起的 , A T R A及氧化砷事实上是一种基因靶向治疗的范例 ,也即“锁和钥匙配上了 ,门就打开了。”最近发现一种新的酪氨酸激酶抑制剂 S T I - 571治疗慢性髓细胞白血病 (C M L )有显著效果 ,这对基因靶向治疗理论是一个有力的支持。因此 ,今后肿瘤诱导分化和凋亡疗法的研究 ,应侧重于弄清基因改变 ,在此基础上应用现代药物学研究方法 ,寻找匹配的药物 ,诱导分化和凋亡 ,这可能是研究这种治疗方法的主要途径。