众所周知 ,恶性肿瘤已成为危胁人类健康的主要疾病 ,其治疗也成为人们关注的热点之一 ,传统的手术、化疗和放疗的疗效有限 ,而生物治疗作为继传统疗法外的第四种治疗手段 ,在肿瘤的治疗中发挥着愈来愈大的作用 ,有望成为最终攻克肿瘤的疗法。下面简要阐述今年第 38届ＡＳＣＯ会议上肿瘤生物治疗有较大进展的三个方面 :

　　树突状细胞介导的肿瘤生物治疗树突状细胞 (ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ ,ＤＣ)是人体内最有效的抗原提呈细胞 ,近年来 ,ＤＣ已成为当今肿瘤生物治疗领域备受关注的热点之一。越来越多的证据表明 ,由ＤＣ激活的细胞免疫特别是细胞毒性Ｔ淋巴细胞 (ＣＴＬ)介导的免疫反应 ,在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用。最近 ,ＤＣ疫苗的临床Ⅰ、Ⅱ期试验结果显示出ＤＣ疫苗在恶性肿瘤治疗中的巨大前景。

　　1.肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激ＤＣ :从外周血培养获得ＤＣ ,采用的肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激ＤＣ ,诱导产生ＣＴＬ用于恶性肿瘤的治疗。有多项研究已进入临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验。主要集中在有比较明确的肿瘤抗原表位的恶性肿瘤 ,加恶性黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌等。在今年的ＡＳＣＯ会议上 ,Ｓｃｈｅｌｌ-ｈａｍｍｅｒ等报道了采用ＡＰＣ8015(前列腺磷酸酯酶 )与细胞因子的融合蛋白刺激ＤＣ用于对前列腺癌患者的Ⅲ期临床试验 ,所选患者均为内分泌治疗无效的。初步结果显示 ,此种疗法安全有效 ,且毒副作用小 ,患者容易耐受。但由于人们对特异的肿瘤抗原知之甚少 ,故此种方法有一定的局限性。

　　2.采用肿瘤组织蛋白提取物刺激ＤＣ :为了解决特异肿瘤抗原获得困难的问题 ,有学者采用超声破碎和反复冻融等方法制备肿瘤细胞蛋白提取物刺激ＤＣ ,诱导产生特异性ＣＴＬ ,有多项此类研究已进入临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验。在今年的ＡＳＣＯ会议上 ,Ｍｉｄｇｌｅｙ等报道了采用肝癌细胞系ｈｅｐＧ2的提取物刺激ＤＣ ,用于肝细胞癌的治疗 ,取得了一定疗效 ,且安全低毒 ,患者容易耐受。Ｃｈａｎｇ等也报道了采用恶性黑色素瘤细胞提取物刺激ＤＣ对Ⅳ期恶性黑色素瘤进行治疗 ,结果亦显示安全可靠 ,能诱发特异的免疫反应。但采用此种方法制备ＤＣ ,因为提取物中有可能含有机体自身抗原 ,故有可能诱发自身免疫性疾病 ,且由于要求提供较多的肿瘤组织 ,放在临床应用中有一定的难度。

　　3.抗原及细胞因子基因转染的ＤＣ :采用肿瘤抗原多肽或蛋白及肿瘤组织蛋白提取物刺激ＤＣ ,往往需要多次重复刺激 ,才能诱发较强的ＣＴＬ。故有不少研究采用抗原基因转染ＤＣ或细胞因子基因转染ＤＣ ,也有将两种基因同时转染ＤＣ。ＬｉｕＹｏｎｇ、Ｈｅｒｍｏｎａｔ和罗荣城等采用腺伴随病毒为载体 ,将人乳头状瘤病毒的Ｅ6和Ｅ7及粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子 (ＧＭ-ＣＳＦ)基因同时转染ＤＣ ,用于宫颈癌患者的治疗 ,初步结果显示 ,此种疗法安全有效。同时 ,将ＢＡ - 46基因或突变型Ｈｅｒ2/Ｎｅｕ基因及ＧＭ -ＣＳＦ基因同时转染ＤＣ用于乳腺癌的治疗 ,实验结果显示能诱发强烈的ＣＴＬ ,进一步的临床试验正在进行中。

　　分子靶向治疗

　　肿瘤生物治疗另一重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用 ,其中最引人注目的是 :曲妥珠单抗 (ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ)、利妥昔单抗 (ｒｉｔｕｘｉｍａｂ)、甲磺酸伊马替尼和ＺＤ1839 (ｉｒｅｓｓａ)。

　　1 .曲妥珠单抗是一种针对Ｈｅｒ2 /ｎｅｕ原癌基因产物的人鼠嵌合单抗 ,能特异地作用于Ｈｅｒ2受体过度表达的乳腺癌细胞。 19 9 8年被ＦＤＡ批准上市 ,无论单药还是与化疗药物合用治疗Ｈｅｒ2过度表达的乳腺癌均取得了明显疗效。有一组临床试验表明 ,曲妥珠单抗单药治疗Ｈｅｒ2+ +或Ｈｅｒ2+ + +的晚期乳腺癌 ,有效率为 24%。与单纯化疗比较 ,曲妥球单抗与表柔比星、环磷酰胺或紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌明显提高疗效 ,并且在化疗第 32周时生活质量评分可保持更高的趋势。在今年的ＡＳ ＣＯ会议上 ,有许多临床试验采用曲妥珠单抗和化疗药包括紫杉醇、吉西他滨、卡铂和顺铂等治疗除乳腺癌之外的其他恶性肿瘤 ,如肺癌、膀胱癌和食管癌等 ,初步结果均显示联合用药安全可靠 ,临床疗效尚在观察之中。

　　2.利妥昔单抗是一种针对ＣＤ - 20的人鼠嵌合单抗 ,是治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。有研究报告称 ,对反复化疗后仍复发的低度恶性Ｂ细胞淋巴瘤 ,利妥昔单抗单药治疗有效率可达 48%,其中 6%为ＣＲ。缓解持续时间可达 1年左右。利妥昔单抗与化疗合并可提高疗效。在今年的ＡＳＣＯ会议上 ,有不少采用利妥昔单抗和化疗药联合应用治疗Ｂ细胞淋巴瘤的临床试验报道 ,均显示有较好疗效。较引人注目的还有Ｒ .Ｄｒａｐｋｉｎ等人领导的一项多中心临床Ⅱ期试验 ,他们采用利妥昔单抗与喷司他丁 (一种酶抑制药 )联合应用治疗低度恶性Ｂ细胞淋巴瘤 ,有效率 (ＣＲ +ＰＲ)达 70%,尚有15 %患者处于稳定 (ＳＤ),且患者容易耐受。3.甲磺酸伊马替尼是一种能抑制酪氨酸激酶的第 571号信号转导抑制剂 ,单药治疗对干扰素抵抗或不耐受的患者 ,以及加速期和急变期的ＣＭＬ和Ｐｈ +的急性淋巴细胞白血病(ＡＬＬ)患者有很好的疗效 ,临床试验结果表明 ,有效率在 9 0%以上 ,且毒副作用轻微。甲磺酸伊马替尼已经初步显示对胃肠道恶性基质瘤(ＧＩＳＴ)患者的临床疗效。在ｃ -ｋｉｔ基因异常的其他肿瘤如非小细胞肺癌 (ＮＳＣＬ)中 ,甲磺酸伊马替尼也有作用。另外 ,除了其抑制血小板源性生长因子 (ＰＤＧＦ)酪氨酸激酶受体的作用外 ,甲磺酸伊马替尼可能对由 (5∶12)染色体异位与Ｔｅｌ-ＰＤＧＦＲ融合而引起的白血病也有效。甲磺酸伊马替尼已经被证明对注入裸鼠脑内的恶性胶质瘤细胞有抑制生长的作用 ,提示该药可能用于治疗恶性胶质瘤。在今年的ＡＳＣＯ会议上 ,有采用甲磺酸伊马替尼治疗小细胞肺癌的临床试验 ,结果显示 ,患者容易耐受 ,但具体疗效尚待进一步研究。

　　4.ＺＤ1839 (Ｉｒｅｓｓａ)是一种口服表皮生长因子受体 -酪氨酸激酶 (ＥＧＦＲ -ＴＫ)拮抗剂 ,主要用于治疗ＮＳＣＬＣ ,对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。在单药治疗或联合治疗的临床研究中均能良好耐受。在今年的ＡＳ ＣＯ会议上 ,采用单药ＺＤ1839治疗小细胞肺癌的临床Ⅱ期试验结果显示 ,肿瘤控制率 (ＣＲ +ＰＲ +ＳＤ)可达 54. 4%,且能明显提高患者的生活质量。采用ＺＤ1839用于头颈部肿瘤的临床Ⅱ期试验结果显示 :有效率 (ＣＲ +ＰＲ)达20%、稳定率 (ＳＤ)达 35%、肿瘤控制率 (ＣＲ +ＰＲ +ＳＤ)为 55%。采用ＺＤ1839加卡铂紫杉醇用于治疗ＮＳＣＬＣ的Ⅲ期试验正在进行中。

　　核素标记单抗的放射免疫治疗

　　随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用 ,采用核素标记单抗的放射免疫治疗也有了较大的进展。单克隆抗体标记放射性核素的联用在治疗非霍奇金淋巴瘤 (ＮＨＬ)中取得了令人瞩目的疗效。

　　联用的依据是 :①ＮＨＬ对射线高度敏感 ;②抗体除了与肿瘤结合外 ,还能够非特异性地与淋巴结结合。放射免疫螯合物发出射线直接杀伤肿瘤细胞 ,甚至能够杀伤邻近抗体阴性的肿瘤细胞 ;③抗体本身亦有强大抗肿瘤效应 ;④淋巴瘤病人缺乏正常淋巴细胞及免疫力 ,发生人抗鼠抗体 (ＨＡＭＡ)的几率较其它肿瘤低。一般用鼠源性抗体作为核素的载体 ,原因是其从体内清除的速度较人鼠嵌合抗体快 ,避免了正常器官及骨髓受到过量长期的放射性照射。

　　临床使用最多、最成功的载体是抗ＣＤ20抗体。包括人鼠嵌合抗体利妥昔单抗及单纯鼠源抗体 -抗Ｂ1抗体 (Ｂｅｘｘａｒ)。利妥昔单抗是以基因工程研制的高纯度部分可变区 (Ｖ区 )为鼠原 ,其它部分和稳定区 (Ｃ区 )为人原的人鼠嵌合型单克隆抗体。利妥昔单抗与Ｂ淋巴细胞上ＣＤ20结合并引发Ｂ细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性 (ＣＤＣ)和抗体依赖性细胞的细胞毒性 (ＡＤＣＣ)。此外 ,体外研究证明 ,利妥昔单抗可使呈药物抵抗性的人体淋巴细胞对一些化疗药物的细胞毒性敏感 ,并且可导致ＤＨＬ- 4人Ｂ淋巴细胞株凋亡。

　　抗Ｂ1抗体为鼠源ＩｇＧ2ａ抗ＣＤ20单克隆抗体。其作用机制类似于利妥昔单抗 ,但更容易引起ＨＡＭＡ反应。其它能够标记核素的抗体包括 :ＬＬ2(抗ＣＤ22)、ＭＢ1(抗ＣＤ37)、Ｌｙｍ1抗体 (鼠源性抗恶性Ｂ细胞ＨＬＡ -ＤＲ抗体 ),亦显示较为满意的疗效。

　　目前还没有最佳的适用于放射免疫治疗的同位素 ,归纳起来 ,可用于治疗的核素有以下几种 : (131)Ｉ、(9 0)Ｙ、(111)Ｉｎ、(125)Ｉ、(9 9ｍ )Ｔｃ、(212)Ｂｉ、(153)Ｓｍ、(177)Ｌｕ、(211)Ａｔ、(32)Ｐ、(186)Ｒｅ、(67)Ｃｕ。在非霍奇金淋巴瘤治疗中最常用的是 (131)Ｉ、(9 0)Ｙ、(111)Ｉｎ。较为成熟且已经获得ＦＤＡ批准正式用于临床的核素标记抗ＣＤ20抗体包括 : (9 0)Ｙ -ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ (Ｚｅｖａｌｉｎ)(须同时联用 (1 1 1)Ｉｎ -ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ以帮助显像 )、 (1 31)抗Ｂ1抗体 (Ｂｅｘｘａｒ)。

　　Ｗｉｔｚｉｇ报道用 (9 0)Ｙ -ｉｂｒｉｔｕ ｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ治疗 51例病人 ,总有效率(ＯＲＲ )67%,其中ＣＲ 26%。在低度恶性ＮＨＬ ,其ＯＲＲ甚至高达 82%(ＣＲ26%)。而且比较 (9 0)Ｙ -ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ联合利妥昔单抗与单用利妥昔单抗的作用后 ,显示前者有更高的ＯＲＲ(80%对 44%,Ｐ <0. 05),ＣＲ(21%对 7%,Ｐ =0. 06)。两者毒性以血液学毒性为主 ,多轻微 ,出现Ⅲ或Ⅳ度血小板减少或粒细胞减少者平均于 12～ 14天恢复 ,仅 1例病人出现ＨＡＭＡ或人抗嵌合物抗体。 (9 0)Ｙ -ｉｂｒｉｔｕ ｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ 0. 4ｍＣｉ/Ｋｇ时 ,骨髓抑制为主要毒性。该治疗时利妥昔单抗治疗失败的患者亦有效。

　　Ｇｏｒｄｏｎ报告 ,在利妥昔单抗失败的患者 ,应用 (9 0)-ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ仍然可以达到ＯＲＲ 46%,显示 (9 0)Ｙ的作用。 (9 0)剂量超过50ｍＣｉ可出现严重骨髓抑制。

　　ＭａｒｋＫａｍｉｎｓｋｉ报告了 116例没有骨髓侵犯的淋巴瘤病人接受 (131)Ｉ抗Ｂ1抗体治疗的情况。首先患者接受 450ｍｇ/ｍ2非标记抗Ｂ1抗体 ,后紧接着输注 35(ｍｇ 131)Ｉ抗Ｂ1抗体作为示踪剂 ,于第 2周全身 ,γ照相确定其代谢率和排泄率。根据剂量测定结果 ,于第 7天、第14天输入同等剂量的抗体 ,螯合的 (131)Ｉ的剂量增大到全身射线受量 75ｃＧｙ(100～ 150ｍＣｉ),ＯＲＲ 78%,ＣＲ 46%。骨髓抑制为剂量限制性毒性 ,在 4～ 6周后仍可以观察到Ⅳ度粒细胞减少 ,其他毒性轻微 ,包括低热、寒战、疲乏和恶心。最近 ,Ｋａｍｉｎｓｋｉ用同样方案治疗 34例初治低度恶性ＮＨＬ病人获得了 100%有效率 ,ＣＲ 56%,但 33%出现ＨＡＭＡ。Ｐｒｅｓｓ等用2. 5ｍｇ/ｋｇ (131)Ｉ抗Ｂ1抗体 (345～ 785ｍＣｉ)联合自体干细胞移植治疗 21例患者 ,最终获得81%的ＣＲ ,ＯＲＲ86%。Ｌｉｕ等用该方案治疗 29例 ,ＯＲＲ为 86%,其中 79 %为ＣＲ ,完全缓解患者高剂量ＲＩＴ后接近一半患者生存时间在 27个月到 87个月以上 ,主要毒副反应除了血液学毒性外 ,还包括心肺功能不全 (7%)、甲状腺功能低下 (60%)、严重感染 (10%)、继发恶性肿瘤(7%)。有研究联合应用 (131)Ｉ抗Ｂ1、ＶＰ - 16(60ｍｇ/ｋｇ)、ＣＴＸ (100ｍｇ/ｋｇ)和自体干细胞移植 ,发现如果 (131)Ｉ-抗 -Ｂ1的剂量控制在正常器官 ,尤其是心、肺接受辐射剂量 (不超过25Ｇｙ),该方案是安全的 ,总生存率为 84%(平均随访时间 18个月 )。Ｂｅｈｒ用 (131)Ｉ标记抗ＣＤ22的抗体 (ｈＬＬ2)及利妥昔单抗 ,对 10例化疗失败的Ｂ细胞源性恶性肿瘤进行了研究 ,ｈＬＬ20. 5ｍｇ/ｋｇ , 8～ 315ｍＣｉ;利妥昔单抗 2.5ｍｇ/ｋｇ, 15～ 49 5ｍＣｉ,两者各 5例 ,其中 3例病人予常规剂量 (30～ 63ｍＣｉ,累积 9 0ｍＣｉ), 7例大剂量 (225～ 485ｍＣｉ)并合用自体或异体干细胞支持 ,肺和肾剂量控制在 2 0Ｇｙ以下 ,当全身放射活性低于 20ｍＣｉ时回输干细胞。结果显示 ,在 8例可评价的病人中 , 5例ＣＲ , 2例ＰＲ , 1例进展 (为低剂量组 ), 5例接受了干细胞移植的患者全部达到ＣＲ。显示大剂量 (131)Ｉ标记单克隆抗体治疗的效果较常规剂量好。

　　其它核素标记抗体包括 :① (131)-ＬＬ2(抗ＣＤ22)。ＬＬ2结合ＣＤ22后易于内在化而使 (131)Ｉ很快代谢 , (131)Ｉ在肿瘤内停留时间减少而影响疗效 ,使用易于驻留的标记核素 ,如(9 0)Ｙ ,对位于细胞内的抗原则更加有效。Ｇｏ ｄｅｎｂｅｒｇ等用 (131)Ｉ -ＬＬ2治疗 21例复发ＮＨＬ , 17例可评价疗效的病人中 , 4例有效 ,包括 1例ＣＲ -ｈｉｔｅ等用 (9 0)Ｙ标记抗独特型抗体治疗 9例ＮＨＬ , 2例ＣＲ、1例ＰＲ。② (131)Ｉ-ＭＢ1(抗ＣＤ37),其针对内在化的抗原 ,疗效较 (131)Ｉ-Ｂ1抗体差。③ (131)Ｉ -Ｌｙｍ1抗体(抗ＤＲ抗体 ),治疗ＮＨＬ显示了令人鼓舞的疗效 ,尤其在高度恶性的ＮＨＬ。ＤｅＮａｒｄｏ等用该药 30～ 60ｍＣｉ治疗了 30例复发的ＮＨＬ及慢性粒细胞性白血病 ,ＯＲＲ为 57%(ＣＲ为 10%,ＰＲ为 47%),血小板减少为剂量限制性毒性。

　　④ＮｅｏＲＸ公司正在研究一个新方法──两步放免法 ,首先用抗生蛋白链菌素标记抗ＣＤ20抗体 , 1～ 2天后再使用 (9 0)-生物素 ,可以明显扩大肿瘤与正常器官的放射性吸收比率 ,从而提高疗效、减少毒性。