第 38届美国临床肿瘤学年会上交流的胃肠肿瘤相关论文达 400多篇 ,涉及食管、胃、结直肠、胰腺肿瘤等多方面最新研究进展。本文仅就胃肠道肿瘤化疗相关进展进行综述 ,供同道参考。

　　食管癌

　　食管癌的治疗仍以综合治疗为主 ,对于局部进展期食管癌术前放化疗的作用、病人的合理选择、接受放化疗后长期生存、合并症的发生以及新药在食管癌中的应用等有多项 ,多中心研究报告。美国印第安纳大学等三家机构对226例接受术前放化疗的食管癌患者 3例达病理级ＣＲ (ｐＣＲ)者进行分析 , 2年生存率 68%,无病生存 65%,认为术前放化疗获得ｐＣＲ者生存期明显延长。而澳大利亚三地 25家机构随机Ⅲ期临床研究表明 ,局限可切除食管癌术前放化疗并手术与单纯手术比较 ,虽前者无进展期好于后者 (ｐ =0. 04),但总生存期无差异 (ｐ =0. 06),认为对手术治疗较理想的食管癌患者 ,术前放化疗对治疗预后无明显影响。

　　日本国立癌症中心东方医院Ｎｉｈｅｉ等对食管鳞癌放化疗后的长期生存和毒性进行观察 ,应用传统放化疗方案 :ＤＤＰ 40ｍｇ/ｍ2,ｄ1、ｄ8,5ＦＵ 400ｍｇ/ｍ2,ｄ1～ 5,ｄ8～ 12, 5周后重复 ,共进行 2个周期 ,同时放疗 :60Ｇｙ/30ｆ , 8周以上 ,放疗后 ,ＤＤＰ 80ｍｇ/ｍ2,ｄ1, 5ＦＵ 800ｍｇ/ｍ2/ｄ1～ 5,ｃｉｖ/ｑ4周 ,共进行 2个周期。 139例患者随访 46月 ,结果 :78/139 (56%)获ＣＲ中位生存期 21月 , 3年生存期 37%, 5年生存期27 %;67/139可手术切除老 (Ｔ＿(1- 3)Ｎ任何Ｍ＿0),中位生存期、3年和 5年生存期分别为44月、55%、48%;72例不能手术者 (Ｔ＿4/Ｍ＿1)分别为 11月、21%。 13%;78例ＣＲ中迟发毒性主要为心包炎 (ＷＨＯ分级标准 :2度 7例 , 3度 7例 , 4度 1例 ), 1例 4空心包炎进行小包切除术 ;胸腔积液 (2度 5例 , 3度 8例 , )、放射性肺炎 (2度 2例 , 3度 2例 )。结果证明 ,传统的放化疗可获得较好的 5年生存率 ,但在长期随访中应注意心肺并发症的发生。

　　数项Ⅰ～Ⅱ期临床研究紫杉醇类药物、吉西他滨 (ｇｅｍｃｅｔａｂｉｎ)、奥沙利铂等药物在食管癌中的应用 ,与传统方案比较可提高客观疗效 ,但对生存期的影响还需进一步研究。抗体靶向治疗也开始用于食管癌 ,美国Ｂｒｏｗｎ大学等Ⅰ期临床研究曲妥珠单抗 (ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ,赫赛汀 )联合放化疗对表达Ｈｅｒ2、无远处转移者进行术前治疗 ,初步显示毒性小、耐受性好。

　　胃癌

　　此次会议有关进展期胃癌治疗方面的临床研究明显多于上属 ,特别是有关新药的Ⅱ、Ⅲ期临床研究 ,为进展期胃癌的治疗提供了更多可供选择的药物。

　　奥沙利铂在进展期或复发、转移性胃癌Ⅱ期临床研究在多个机构进行 ,用药皆为奥沙利铂联合ｄｅＧｒａｍｏｎｔ方案 :剂量 :85～ 100ｍｇ/ｍ2,每 2周 1次 ,结果列于表 1。初步结果表明 ,客观有效率 (ＲＲ)在 20%～ 55. 5%之间 ,一线治疗可达 50%左右。二线治疗多在 20%～30%之间 ,国内Ⅱ期临床中位生存期为 8月 ,毒性反应较轻 ,病人耐受性好 ,对生存期的影响尚需进一步研究观察。

　　ＣＰＴ - 11(依立替康 ,ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ)用于胃癌治疗 ,与会报告的Ⅱ期临床列于表 2。用药剂量 120～ 225ｍｇ/ｍ2,每 3～ 4周重复 ,多与ＤＤＰ或 5ＦＵ联合 ,总有效率在 20%～ 52%,毒性反应主要为中性粒细胞减少及延迟性腹泻。

　　卡培他滨 (Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ)基于其药理特性、口服方便及其在结直肠癌的疗效 ,已试用于进展期胃癌的一线治疗 ,韩国一项Ⅱ期临床表明 ,单药口服 1250ｍｇ/ｍ2,Ｂｉｄ ,ｄ1～ 14, 3周后重复 ,共 6个周期。 39例可评价病例 , 11例ＰＲ(28. 2%), 14例ＳＤ(35. 9 %), 3/4度手足综合征仅见 6. 8%,骨髓毒性及消化道反应皆较轻。英国对卡培他滨与 5ＦＵ及奥沙利铂对ＤＤＰ在进展期食管及胃癌中的作用进行了多中心、随机对照Ⅲ期临床研究 ,中期总结表明 ,卡培他滨疗效明显优于 5ＦＵ ,毒性无明显增加 ,推荐剂量为 1250ｍｇ/ｍ2,而奥沙利铂与ＤＤＰ无明显差别 ,此项研究准备扩大至 600例患者。这些结果表明 ,卡培他滨可望成为胃癌联合化疗方案中又一有效而安全的药物。

　　美国Ｍ .Ｄ .Ａｎｄｅｒｓｏｎ肿瘤中心对托泊替康(Ｒｕｂｉｔｅｃａｎ ,ＲＦＳ 2000)一种托泊异构酶Ⅰ抑制剂口服药在胃癌中的作用进行Ⅱ期临床研究 ,托泊替康 1. 5ｍｇ/ｍ2/ｄ1～ 5,然后转为 2ｄ/ｗ ,共 8周 ,对达ＰＲ或ＳＤ患者继续再用 8周 ,或至疾病进展或不能耐受。 29例人组 , 20例可评价 (治疗 24周后 ),ＣＲ +ＰＲ 15%,ＳＤ 25%, 3/4度肌痛 10%,疲乏 30%,余反应较轻 ,认为较为安全 ,可用于一线或二线病人。

　　多项Ⅱ期多中心临床研究表明 ,紫杉醇类药物与 5ＦＵ及ＤＤＰ或表柔比星 (ＥＰＩ)联合方案用于进展期胃癌 ,其疗效在 29 %～ 67. 3%之间 ,中位生存期在 8. 5～ 11. 4月 ,毒性反应主要表现为中性粒细胞减少。德国Ｔｈｕｓｓ -Ｐａ ｔｉｅｎｃｅ将多西紫杉醇 (ｄｏｃｅｔａｘｅｌ,ＤＦ)联合 5ＦＵ与ＤＤＰ + 5ＦＵ +ＥＰＩ(ＥＣＦ)方案进行对比研究 , 57例可评价者中ＤＦ 29例 ,ＥＣＦ 28例 ,初步结果表明疗效相当 (ＲＲ +ＳＤ64%对 72%),毒性反应类似。美国Ｍ .Ｄ .Ａｎｄｅｒｓｏｎ癌症中心将多西紫杉醇 (联合ＤＤＰ + 5ＦＵ)作为一线药治疗胃癌在Ⅱ期临床研究获得较好疗效的基础上 ,正在进行多中心随机对照Ⅲ期临床研究 ,目前已有 280例患者入组 ,试验正在进行之中 ,相信不久即可获得结果。

　　如何预测患者对化疗药物的敏感性是世界当今研究热点之一。日本一些研究者对腺苷酸合成酶 (ＴＳ)、胸腺嘧啶磷酸化酶 (ＴＰ)、二氢嘧啶脱氢酶 (ＤＰＤ)在胃癌组织中表达以及与肿瘤进展和对ＵＦＴ或 5ＦＵＤＲ的敏感性进行了研究 ,认为ＴＰ(+ )或ＤＰＤ(- )者 ,用ＵＦＴ者预后好于未用者 ,特别是ＴＰ/ＤＰＤ比率高者疗效好 ,他们认为ＴＳ、ＴＰ、ＤＰＤ是一个重要的预测ＵＦＴ疗效的因素。

　　结直肠癌

　　口服 5ＦＵ类药物卡塔他滨、ＵＦＴ治疗进展期结直肠癌显示了与持续静脉滴注 5ＦＵ/ＬＶ相似的生存益处和更高的疗效。Ｔａｂｅｒｎｅｒｏ等所进行的一项国际多中心Ⅱ期临床试验 ,卡塔他滨联合ＯＸＡ在转移性结直肠癌一线治疗 ,卡培他滨 1000ｍｇ/ｍ2,Ｂｉｄ ,ｄ1- 14,ＯＸＡ 130ｍｇ/ｍ2ｄ1,ｑ3周 ,中位治疗 8个周期 (1～ 23个周期 ),共 9 6例。ＲＲ 55%(9 5%ＣＩ:45～ 65),ＳＤ 32%(9 5%ＣＩ: 23～ 43),中位无进展期(ｍＴＰ)7. 4月 (9 5%ＣＩ :6. 4～ 8. 1), 1年生存率67%。

　　对于局部进展期直肠癌 ,术前短期放疗、直肠全系膜切除术 (ＴＭＥ)有益于改善直肠癌的局部控制。荷兰Ｌｅｉｄｅｎ大学医学中心 ,对 1861例可切除的直肠癌患者随机分为术前放疗 (5×5Ｇｙ 5天 )+ＴＭＥ及单独ＴＭＥ组 ,结果显示 ,对于 10ｃｍ以下肛门环部位的肿瘤以及Ⅱ、Ⅲ期 (ＴＮＭ分期 )患者前者 3年生存期高而局部复发率低。但手术质量的控制明显影响预后 ,肿瘤完整切除者局部重发率 20%,不完整者36%,切缘肿瘤边缘大于 2ｍｍ者 ,术前放疗局部复发率仅 0. 4%(ＴＭＥ 5. 8%),而且术前放化疗对性功能的影响明显低于术后放疗 , 63%的患者保留性功能 ,术前放疗可减少 10%阳痿发生或阴道干燥的发生。意大利Ａｓｃｈｅｌｅ等Ⅰ-Ⅱ期临床观察术前ＯＸＡ 60ｍｇ/ｍ2, 1/ｗ ,共6周 ,联合 57Ｕ 200～ 225ｍｇ/ｍ2/ｄ ,ｄ1～ 38,同时放疗 :50. 4Ｇｙ/28ｆ,在局部进展期直肠癌 (Ｔ＿3、Ｔ＿4和 /或Ｎ + ), 39例接受治疗者 11例达病理级ＣＲ。结直肠癌肝转移手术后 6个周期5ＦＵ/ＬＶ化疗可明显提高 5年无病生存期及生存率 (ＦＦＣ -ＡＣＨＢＴＨ -ＡＵＲＣ - 9 002 )。美国ＩＮＴ 0114一项旨在研究术后辅助放化疗对Ｔ＿3、Ｔ＿4和 /或Ｎ +直肠癌患者生存期及复发情况的研究 ,发现 169 6患者中复发率 43%,而外科补救治疗对术后复发患者生存期至关重要 ,对于单病灶复发者应积极采用手术切除 ,手术者生存期明显长于非手术者 (Ｐ <0. 0001)。

　　新的酶抑制剂和抗生长激素受体开始试用于结直肠癌的治疗。Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ等美国、英国、比利时等基于法尼酰基转移酶Ｒ115777(Ｚａｒｎｅｓｔｒａ(ＴＭ ))体内外抗结直肠癌 (ＣＲＣ)增生分化作用 ,进行多单位国际间Ⅲ期临床 :在进展期难治性结直肠癌 (已接受≥ 2化疗方案并于 3个月内进展转移患者 )中的双盲空白对照研究 (300ｍｇ ,Ｂｉｄ ,ｄ1～ 21,ｑ4ｗ),所有患者接受最好的支持治疗。 368例 (Ｒ115777对安慰剂为 2: 1)未证实有生存益处。

　　ＩＭＣ - 225(Ｅｒｂｉｔｕｘ(ＴＭ ))是一种可选择性结合ＥＧＦＲ的嵌合单抗 ,可抑制细胞生长 ,与化疗药物合用时可增加其细胞毒作用。

　　美国Ｓａｌｔｚ等对单药ＩＭＣ -Ｃ225在表达ＥＧＦＲ的 5ＦＵ和ＣＰＴ - 11难治性ＣＲＣ中的应用进行Ⅱ期研究 , 57例患者 (20ｍｇ试验剂量 ,然后 400ｍｇ/ｍ22ｈ ,继之 250ｍｇ/ｍ2每周1次 1ｈ),从ＣＰＴ - 11治疗失败至使用ＩＭＣ -Ｃ225中位时间为 2个月 (0. 5～ 10. 6月 )。最常见毒性反应是位于面部、躯干部痤疮样皮疹(3度 , 16%),感觉异常 (3度 , 7%), 2例患者因3度过敏反应而中止试验治疗 ;6例患者 (11%,9 5 %ＣＩ: 4～ 22)ＰＲ , 13例ＳＤ或ＭＲ ,中位生存期观察尚待时日 ,他们认为单药ＩＭＣ -Ｃ225的耐受性好 ,在这些患者中可获得较好的疗效。

　　美国西北大学等几家机构对赛来昔布ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ(ＣＸ)、ＣＰＴ - 11、5ＦＵ、ＬＶ在不能手术切除或转移性结直肠癌 (ＣＲＣ)作为一线治疗进行Ⅱ期临床研究。ＣＸ400ｍｇＢｉｄ于化疗前 2周开始 ,持续到化疗全疗程的结束。截止目前 ,23例可评价毒性、18例可评价疗效 , 9例患者3 /4度中性粒细胞减少 (39 %),其中 2例有相关发热 (9 %);3/4度腹泻 5例 (22%),恶心 5例 (2 2 %), 3例心血管毒性 (13%),其中 2例为脑卒中 ,还有 1例可能是化疗相关死亡 ;5例(28%)达ＰＨ , 10例 (56%)ＳＤ , 3例 (17%)进展 ,他们认为此方案是有效的 ,而且中性粒细胞减少比单独化疗要轻 ,并准备进行Ⅲ期临床试验 ,适当调整剂量 ,加大攻击力度 ,同时注意心血管病高危人群的预防和严格适用尺度。

　　Ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ(ＥＤＲ ,单抗 17- 1Ａ)对结直肠癌有辅助治疗作用。北美一项多中心随机Ⅲ期研究 ,探讨ＥＤＲ联合以 5ＦＵ为基础的化疗方案 (ＦＣＴ)在可手术治疗的Ⅲ期结肠癌中的作用 ;ＥＤＲ +ＦＣＴ对ＦＣＴ ,共 9 24对 9 15例 ,接受ＥＤＲ +ＦＣＴ治疗的患者与单独ＦＣＴ比较 ,27%可明显改善生存期 , 3年生存期 : 81. 6%(9 5%ＣＩ : 78. 7～ 84. 4)对 78. 9 %(9 5%ＣＩ : 7. 9～ 81. 9 ), 3/4度腹泻 18%对 16%,中性粒细胞减少 34%对 36%,过敏反应小于 1%,治疗相关死亡小于 1%。结论认为 ,ＥＤＲ联合化疗耐受性好 ,无毒副反应增加 ,而且有明显地延长生存期作用。

　　分子或基因水平标志物在结直肠癌中的作用也有相关研究。不同个体内在的靶酶、药物代谢、ＤＮＡ修复能力的差异决定其对化疗反应的不同 ,遗传多态性 (Ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｙｓｉｍｓ)影响基因表达或涉及化疗途径的各种蛋白质功能。识别某些有预测化疗效果的遗传标志物将有助于选择合理的个体化的化疗方案。Ｌｅｎｚ等利用多变量分析十种基因在 106例接受5ＦＵ/ｏｘｌｉｐｌａｔｉｎ化疗的进展期结直肠癌患者中的基因多态性 ,结果显示ＸＰＤ751、ＥＲＣＣＩ -19 007、ＧＳＴＰＩ多态性可能是较有力的可以预测 5ＦＵ /ＯＸＡ临床疗效的基因标志物。

　　错配修复基因突变 ,使单核苷酸水平突变率增加 ,导致广泛的微卫星不稳定性 (ｍｉ ｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ,ＭＳＩ)。高频ＭＳＩ(ＭＳＩ-Ｈ)患者ＯＳ明显长于具有微卫星稳定性 (ＭＳＳ)的患者。ＮＴＴＧ、ＥＣＯＧ、ＦＦＣＤ、ＮＣＩＣ -ＣＴＧ一项针对ＭＳＩ作为独立预测Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者生存期及化疗反应的有效标志物的研究 ,检测 570例随机临床试验 (接受 5ＦＵ为基础的辅助化疗或无辅助化疗的Ⅱ、Ⅲ期结肠癌 )患者的组织标本 , 9 5例 (16. 7%)具有ＭＳＩ -Ｈ ,这些患者接受辅助化疗有害无益 ,而辅助化疗却有益于ＭＳＳ者 (Ｐ =0. 02,结果表明 :ＭＳＩ -Ｈ的Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者不推荐 5ＦＵ为基本药物的辅助化疗。但化疗对ＭＳＩ-Ｈ患者产生不利影响的原因尚待进一步研究。