,乳腺癌是女性最常见的癌症 ,也是导致死亡的主要原因之一。近年的研究发现 ,约有 20%～ 30%的乳腺癌患者存在人类表皮生长因子受体 - 2(ＨＥＲ2)的过度表达 ,即ＨＥＲ2阳性 ,而ＨＥＲ2阳性的乳腺癌浸润性强 ,患者预后差。

　　赫赛汀 ,即重组人源化抗ＨＥＲ2单克隆抗体曲妥珠单抗注射液 ,是一种以ＨＥＲ2为靶点、针对肿瘤细胞的特异性抗肿瘤生物制剂 ,是靶向治疗的代表性药物。本届ＡＳＣＯ年会 ,肿瘤靶向治疗的进展再次成为人们关注的焦点 ,借此 ,我们将赫赛汀联合化疗一线治疗晚期转移性乳腺癌、早期乳腺癌及其它肿瘤的新数据作一综述介绍。

　　一、赫赛汀联合化疗治疗ＨＥＲ2同性的转移性乳腺癌

　　赫赛汀联合多西紫杉醇对ＨＥＲ - 2阳性转移性乳腺癌患者有效 ,已得到多项Ⅱ期临床试验的证实。Ｖｅｒｍａ等报告了对 6个国际多中心临床试验的荟萃分析 ,入组患者的总数为11 5例 ,治疗总有效率为 44%～ 83%,其中对ＨＥＲ2表达水平为 2+患者的有效率为 14%～60%,对ＨＥＲ23+患者的有效率为 43%～7 9 %。有关Ⅲ -Ⅳ级毒性的报道主要为 :神经病变 (3～ 5%),心脏毒性 (3～ 4%),腹泻 (0～14%),发热和中性粒细胞减少 (3～ 5%)。这一结果有力地证明 ,赫赛汀联合多西紫杉醇治疗转移性乳腺癌疗效良好 ,且毒性小。

　　Ｖｅｎｔｕｒｉｎｉ等开展了一项多中心Ⅱ期临床试验 ,共纳入 45例ＨＥＲ2过度表达 (2+或 3+ )的转移性乳腺癌患者 ,评价赫赛汀联合多西紫杉醇及表柔比星治疗方案的安全性及可行性。赫赛汀起始剂量为 4ｍｇ/ｋｇ ,ｄ1,维持剂量为 2ｍｇ/ｋｇ/ｗ ;多西紫杉醇给药剂量为 75ｍｇ/ｍ 2ｄ1;表柔比星为 75ｍｇ/ｍ2ｄ1。8个疗程后 ,单用赫赛汀为 2ｍｇ/ｋｇ/ｗ。研究结果显示 ,完全缓解 (ＣＲ)和部分缓解 (ＰＲ)患者分别为 5例 (11%)和 26例 (58%);中位疾病进展时间为 11个月 (7～ 21个月 );心脏不良反应与Ｓｌａｍｏｎ等在 2001年新英格兰医学杂志中报道的相似 (22%比 27%)。另外 ,本试验中 ,心脏不良反应出现较晚 ,且可通过治疗有效控制。

　　赫赛汀联合化疗作为转移性乳腺癌一线治疗的疗效优于单用化疗 ,虽然在Ｈ0648ｇ临床试验中已证实 ,但由于年轻转移性乳腺癌患者的预后一般比年老患者差 ,所以 ,此结论是否对年轻及年老患者均适用还存在一定争议。美国Ｐａｔｏｎ等回顾性比较了Ｈ0648ｇ试验中 50岁以下患者和 50岁以上患者的疗效 ,分析结果显示 ,赫赛汀对两个年龄组患者疗效一致 (见表1),说明赫赛汀联合化疗对任何年龄ＨＥＲ2阳性的转移性乳腺癌患者均有效。

　　赫赛汀 (Ｈ )联合异长春新碱 (Ｎ)在治疗ＨＥＲ2过度表达的转移性乳腺癌具有令人满意的临床耐受性和疗效 ,有效率为 68～ 78%。因此 ,一项Ⅱ期临床试验比较了手术前、手术后及ＡＣ方案 (多柔比星 +环磷酰胺 )化疗后不同时间应用ＨＮ方案的疗效 ,主要研究目的为病理学完全缓解。该研究入选了 40例ＨＥＲ2阳性Ⅱ /Ⅲ期乳腺癌 (包括炎性乳癌 )患者。术前治疗组 ,赫赛汀起始剂量为 4ｍｇ/ｋｇ ,然后 2ｍｇ/ｋｇ/ｗ ,连用 11次 ;异长春新碱 25ｍｇ/ｍ2/ｗ ,连用 12次。术后ＨＮ组为标准剂量 ,危险性更高的患者进一步予Ｈ/Ｎ治疗。 (ＡＣ组为标准方案 :Ａ : 6 0ｍｇ/ｍ2 ,Ｃ : 6 00ｍｇ/ｍ2 ,三周一次 ,术后连用 4次 )。截止目前有 28例临床Ⅱ /Ⅲ期乳腺癌患者结束研究 ,疗效 :ＨＮ组 >手术组 >ＡＣ组 , 28例患者中有 8例 (29 %)病理完全缓解 , 26例 (9 3%)临床缓解 (ＣＲ +ＰＲ)。患者无特殊不良反应发生 ,有 2例在ＡＣ治疗后出现无临床症状的Ⅱ级心功能不全 , 1例出现Ⅲ级口炎和恶心。初步研究结果提示 ,单独应用ＨＮ对Ⅱ /Ⅲ期乳腺癌患者具有令人满意的耐受性和临床疗效 ,但疗效的最终明确 ,还需更多临床研究结果的支持。

　　多项临床试验已证明赫赛汀联合化疗可以显著提高转移性乳腺癌患者的生存时间。Ｚａｒｒａｇａ等对赫赛汀与表柔比星、顺铂联合用于ＨＥＲ2过度表达的乳腺癌治疗进行了研究。入选 43例 ,赫赛汀起始剂量 4ｍｇ/ｋｇ ,ｄ1,维持剂量 2ｍｇ/ｋｇ/ｗ ,连用 12周 ;表柔比星 70ｍｇ/ｍ 2,ｄ1 , 22, 43, 64;顺铂 70ｍｇ/ｍ2ｄ1, 22, 43,64。所有患者经上述方案新辅助化疗后 ,行手术治疗 ,然后于放疗后再行 4个疗程ＡＣ方案辅助化疗。结果显示 :共 37人完成这项新辅助化疗 ,心脏毒性为 0级 20例 (54%),Ⅰ级 7例(1 9 %),Ⅱ级 9例 (24%),Ⅲ级 1例 (3%),无Ⅳ级毒性发生。心脏不良反应多发于体形较瘦者。

　　在一项紫杉醇联合卡铂及赫赛汀采用不同给药方式 (每周疗法与三周疗法 )一线治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验中 ,入选了 70例ＨＥＲ23+晚期转移性乳腺癌 (ＭＢＣ)患者。三周疗法 :紫杉醇 200ｍｇ/ｍ2,卡铂ＡＵＣ 6,赫赛汀起始剂量 8ｍｇ/ｋｇ ,维持剂量为 6ｍｇ/ｋｇ,每三周的第一日给予赫赛汀直到最终有效。每周疗法 :紫杉醇 80ｍｇ/ｍ2,卡铂ＡＵＣ 6,赫赛汀起始剂量 4ｍｇ/ｋｇ,维持剂量为 2ｍｇ/ｋｇ。数据初步分析结果显示 ,中性粒细胞减少是最常见的药物毒性作用 ,Ⅳ级不良反应发生率在 3周疗法组为 69 %,每周疗法组为 12%。两组都未发生充血性心力衰竭 (见表 2),表明应用紫杉醇、赫赛汀治疗ＨＥＲ2阳性ＭＢＣ时 ,联合应用卡铂能明显提高有效率并有效缩短起效时间。本次研究结果表明每周疗法的耐受性优于三周疗法。

　　二、赫赛汀治疗早期乳腺癌

　　Ｓｃｈｉｆｆｈａｕｅｒ等报告了一项赫赛汀治疗早期乳腺癌的临床研究结果 ,有 16例ＨＥＲ2阳性的浸润性乳腺癌患者入组 ,治疗方案为 ,赫赛汀为单周疗法 ,起始剂量为 4ｍｇ/ｋｇ ,维持剂量为 2ｍｇ/ｋｇ/ｗ ,连用 12周 ;多西紫杉醇为三周疗法 ,每三周用 100ｍｇ/ｍ2一次 ,连用 4次。结果显示 : 16例患者中有 15例完成了共 4个疗程的多西紫杉醇治疗 ,使用赫赛汀的平均次数为11. 7次。有 4例患者出现了Ⅳ度中性粒细胞减少 ,使用粒细胞集落刺激因子 (Ｇ -ＣＳＦ)治疗后好转。其它不良反应包括 :腹泻 (2例 ),恶心(1例 ),贫血 (1例 ),一般为Ⅰ～Ⅱ级。 16例中4例 (25%)达病理完全缓解 ;2例无变化 ;其他9例 (60%)经体检、超声或病理检查发现肿瘤最大径缩小 50%以上。研究结果表明 ,赫赛汀联合多西紫杉醇辅助治疗ＨＥＲ - 2过度表达的乳腺癌具有较好的疗效 ,耐受性也较好。将Ｇ -ＣＳＦ与多西紫杉醇配合使用 ,能有效地降低Ⅳ度中性粒细胞减少的发生。

　　三、赫赛汀用于其它肿瘤的研究

　　1.晚期非小细胞肺癌

　　体外试验证明 ,赫赛汀与卡铂有协同作用 ,并能加强紫杉醇的作用。在一项赫赛汀、卡铂 /紫杉醇联合治疗难治性或晚期非小细胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)的Ⅱ期临床试验中 ,共入选 139例ＨＥＲ2阳性晚期非小细胞肺癌患者 ,治疗结果显示 , 52例患者中 ,有 24. 5%缓解 (9 5%ＣＩ 13.8%～ 38. 3%),中位生存期为 10. 1月 ,中位无疾病进展生存期 3. 3月 , 1年生存率为 42%。

　　主要不良反应为中性粒细胞减少 (3级为 57%,4级为 34%);血小板减少发生率 3级为 6%, 4级为 2%;ＬＶＥＦ的无症状评分≤ 2减少率为7%。其他非血液系统的毒性作用包括恶心、乏力、关节炎、周围神经病等。研究结果表明 ,赫赛汀、卡铂 /紫杉醇联合是可行的 ,不良反应发生率并不比单用化疗时高 ,该方案还需Ⅲ期临床试验加以证实。

　　2 .晚期膀胱上皮细胞癌

　　Ｈｕｓｓｉａｎ等对 53例晚期转移性膀胱上皮细胞癌患者进行了ＨＥＲ2检测 ,发现ＨＥＲ2过度表达阳性率为 47%(25/53),采用ＴＰＣＧ方案治疗 :赫赛汀 (Ｔ)起始剂量 4ｍｇ/ｋｇ ,维持剂量2ｍｇ/ｋｇ/ｗ ,紫杉醇 (Ｐ)200ｍｇ/ｍ2,卡铂 (Ｃ)ＡＵＣ 5,吉西他滨 (Ｇ)800ｍｇ/ｍ 2。经治疗后 ,1例患者完全缓解 , 14例患者部分缓解。结果显示 ,ＨＥＲ2在膀胱上皮细胞癌患者中高表达 ,ＴＰＣＧ联合治疗方案具有明确的疗效。

　　总之 ,赫赛汀作为针对ＨＥＲ2的抗肿瘤生物制剂与化疗联合已经成为ＨＥＲ2阳性转移性乳腺癌的一线治疗方案 ,目前正探索其更好的联合药物及其给药方案 ,并将成功经验进一步推广到早期乳腺癌及肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌等肿瘤的治疗中。