作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂 ,甲磷酸伊马替尼 (i m a ti n i b m e s y l a t e )的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评 :它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用 ,且其开发过程本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向 ,即药物作用靶的必将日益趋向分子水平 ,而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的最有效途径。本文介绍甲磺酸伊马替尼的有关情况。

　　1.开发历史

　　甲磺酸伊马替尼由 N o v a r t i s公司开发 ,其化学名为 4- [(4-甲基 - 1-哌嗪基 )甲基 ] - N - [4-甲基 - 3- [[4- (3-吡啶基 )- 2-嘧啶基 ]氨基 ] -苯基 ]苯甲酰胺甲磷酸酯。

　　甲磺酸伊马替尼已在美国、欧盟和日本等国获得孤稀药物地位 ,并于 2001年 5月 10日获得美国食品与药品管理局 (F D A )的批准 ,用于治疗α -干扰素 (i n t e r f er - o n - a l f a )治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊马替尼也已在欧盟、日本等各主要国家提出了同样适应症的新药申请 ,在国内则于 2001年 4月 4日被国家药品监督管理局允其进入临床试验。

　　2.作用机制

　　慢性骨髓性白血病患者大多存在费城 (p h i l a d e l - p h i a )染色体异常 ,后者会产生一种被称之为 B c r - A b l的异常酪氨酸激酶 ,由此通过激发一系列复杂的信号传导过程并最终导致慢性骨髓性白血病相关白血球迅速且不受控制的生长。甲磺酸伊马替尼属酪氨酸激酶抑制剂 ,它能与 B c r - A b l酪氨酸激酶作用 ,进而抑制 B c r - A b l阳性细胞及费城染色体阳性慢性骨髓性白血病新白血病细胞的增殖并诱导这些细胞的程序性死亡。

　　3.临床药动学

　　甲磺酸伊马替尼已在总计 500多例健康志愿者和各类慢性骨髓性白血病患者中进行了药动学研究。这些研究表明 ,甲磺酸伊马替尼口服后吸收良好 ,其胶囊制剂的平均绝对生物利用度为 9 8%,达到血药峰值的时间在 2～ 4小时间。甲磺酸伊马替尼及其主要代谢物 N-去甲基哌嗪衍生物在健康志愿者中的消除半衰期分别约是 18和 40小时。甲磺酸伊马替尼主要通过 C Y P 3A 4代谢 ,代谢物则主要经粪消除。

　　4.临床疗效

　　甲磺酸伊马替尼是依据其对费城染色体阳性慢性骨髓性白血病患者进行的三项国际性、开放性、非对照Ⅱ期研究结果获得 F O A批准的。此三项研究对象分别是α -干扰素治疗失败慢性病期患者、加速病期患者和髓细胞样胚细胞危象病期患者。全部患者中约 45%为妇女 , 6%是黑种人。每研究中 38～ 40%患者年龄≥ 60岁 , 10～ 12%患者年龄≥ 70岁。甲磺酸伊马替尼已被临床研究证实对上述三类不同病期阶段的慢性骨髓性白血病患者均有效。

　　4. 1.对具α -干扰素治疗史慢性病期患者

　　532例此类患者接受甲磺酸伊马替尼初始剂量 400m g /天治疗。若患者能够耐受 ,则允许提高剂量至 600m g /天。依据早期α -干扰素治疗效果 ,这些患者被分为三个亚组 :不能获得 (6个月内 )或已失去完全血液学响应 (29 %)患者、不能获得 (1年内 )或已失去主要细胞基因学响应 (35%)和不能耐受α -干扰素治疗 (36%)患者。全部患者先前都已接受过平均为期 14个月的α -干扰素剂量≥ 25× 106国际单位 /周的治疗且目前仍均处于慢性病期 ,他们自确诊后的平均时间为 32个月。研究结果发现 ,甲磷酸伊马替尼对上述三个亚组患者的作用相似 ,其完全血液学响应率高达 88%(84. 9～ 90. 6%);主要细胞基因学响应率为 49 %(45. 1～ 53. 8%),其中完全主要细胞基因学响应率是 30%。

　　4. 2.加速病期患者

　　共有 235例加速病期患者参加了此研究 ,其中 77例接受 400m g /天、余下 158例患者接受 600m g /天甲磺酸伊马替尼的治疗。

　　研究结果发现 ,全部患者的血液学响应率为 63%(56. 5～ 69 . 2%),其中完全血液学响应率是 28%、已无白血病证据患者比例是 11%、恢复到慢性病期患者比例是24%;主要细胞基因学响应率为 21%(16. 2～ 27. 1%),其中完全主要细胞基因学响应率是 14%。研究结果还发现 ,甲磺酸伊马替尼 400和 600m g /天组患者的血液学响应率相当 ,但高剂量组患者的主要细胞基因学响应率更高 (分别为 16和 24%)。

　　4. 3.髓细胞样胚细胞危象病期患者

　　260例髓细胞样胚细胞危象病期患者参加了该研究 ,其中 165例 (63%)患者在其加速病期或胚细胞危象病期时接受过化学疗法治疗 ,另 9 5例 (3%)患者为无治疗史患者。全部患者中有 37例接受 400m g /天、余下 223例患者接受 600m g /天甲磺酸伊马替尼的治疗。

　　研究结果发现 ,全部患者的血液学响应率为 26%(20. 9～ 31. 9 %),其中完全血液学响应率是 4%、已无白血病证据患者比例是 3%、恢复到慢性病期患者比例是 19 %;主要细胞基因学响应率为 13. 5%(9 . 6～ 18. 2%),其中完全主要细胞基因学响应率是 5%。研究结果还发现 ,无治疗史患者的血液学响应率高于已接受过化学疗法治疗患者 (分别为 31和 19 %),高剂量组患者的血液学响应率高于低剂量组患者 (分别为 29和 1 1%)。

　　甲磺酸伊马替尼能够实质性地减少慢性骨髓性白血病患者血液和骨髓中的癌细胞水平。甲磺酸伊马替尼使患者产生血液学响应的平均时间为 1个月 ,响应持续时间则因对大多数患者的随访期尚短而暂不能确定。然而对胚细胞危象病期患者 ,估计他们的血液学响应平均持续时间为约 6个月 ;对加速病期患者则预计大于 6个月。同样是随访期过短原因 ,所有研究的细胞基因学响应持续时间亦都还不能确切界定。

　　甲磺酸伊马替尼已经上述诸研究确认 ,它对男、女患者或 65岁以上、以下患者的疗效均相似。甲磺酸伊马替尼也已见对黑种人患者有效。不过 ,因参加研究的黑种人太少 ,故现还难与白种人数据进行直接比较。

　　甲磺酸伊马替尼是通过血液学响应率和细胞基因学响应率来评价其对慢性骨髓性白血病患者疗效并由此获得批准的。所以 ,目前也暂不能确切了解它是否存在其它临床益处 ,包括能否改善疾病相关综合征和提高存活率等。甲磺酸伊马替尼现正在进行更大规模的Ⅲ期对照研究以回答上述各疑问。

　　5.毒、副反应

　　甲磺酸伊马替尼的耐受性甚好 ,其大多副反应在程度上也仅属轻至中度。在临床研究中 ,慢性病期、加速病期和胚细胞危象病期慢性骨髓性白血病患者因不能耐受甲磺酸伊马替尼副反应而中止治疗的比例仅分别为 1、 2和 5%。

　　甲磺酸伊马替尼的常见副反应包括恶性、呕吐、水肿和肌肉痉挛等。其中水肿最常见于眶周和下肢 ,然其易于处理。甲磺酸伊马替尼致患者严重水肿的发生率约在 1～ 5%间。甲磺酸伊马替尼也存在一定的骨髓抑制毒性 ,由此导致患者发生中性白细胞减少症和血小板减少症等。甲磺酸伊马替尼还可致 1. 1～ 3. 5%患者发生严重的肝转氨酶或胆红素检查值升高。但甲磺酸伊马替尼的所有副反应都可通过减量或暂停用药、或以适当药物干预得到有效控制 ,临床管理简便而有效。

　　6.推荐剂量

　　甲磺酸伊马替尼已被 F D A批准用于治疗处于各种病期阶段的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊马替尼为口服胶囊制剂 ,它可以 1日 1次方式使用 ,然用药时最好与餐同服并随后饮用一大杯水以求减少胃肠道副反应。甲磺酸伊马替尼用于慢性病期患者的推荐初始剂量为400m g /天 ,用于加速病期或胚细胞危象病期患者的推荐剂量为 600m g /天。如患者对上述剂量能够很好耐受 ,则还允许分别日增 200m g药物、即使慢性病期和加速病期或胚细胞危象病期患者的用药剂量分别提高到 600和 800m g /天。慢性骨髓性白血病患者应尽可能长期地接受甲磺酸伊马替尼的治疗。

　　7.结语

　　甲磺酸伊马替尼不仅对慢性骨髓性白血病治疗高度有效 ,而且因急性淋巴细胞性白血病患者也存在 B c r - A b l酪氨酸激酶 ,故它现在亦在进行用于急性淋巴细胞性白血病治疗的Ⅲ期研究。另 ,体外实验还已显示 ,甲磺酸伊马替尼尚能抑制血小板衍生生长因子和原肿瘤基因 c - K i t的受体酪氨酸激酶并由此抑制血小板衍生生长因子和原肿瘤基因 c - K it介导的细胞性事件 ,而这些受体酪氨酸激酶则分别参与着神经胶质瘤、肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠道基质性肿瘤的发展 ,所以甲磺酸伊马替尼现亦正在或计划对上述癌种进行药效学试验。其中对胃肠道基质性肿瘤的研究已经进入Ⅱ期试验阶段 ,并已见有令人鼓舞的阳性结果。甲磺酸伊马替尼的用途今后必会得到有效扩展。