自 19 9 5年抗体首次用于肿瘤临床治疗以来 ,相关研究越来越深入 ,迄今已有 5种抗体获准用于肿瘤临床 ,另有多个抗体目前处于Ⅲ期临床试验阶段。

　　用于临床治疗或处于临床研究阶段的抗体

　　1 .已批准用于临床治疗的抗体

　　①利妥昔单抗 :一种抗ＣＤ＿(20)的单克隆嵌合抗体 ,是第一个被美国ＦＤＡ批准用于ＣＤ＿(20)+Ｂ细胞淋巴瘤治疗的抗体。Ⅱ期临床研究提示 ,利妥昔单抗对复发的非霍奇金淋巴瘤(ＮＨＬ)的有效率为 46%;对初治ＮＨＬ的有效率为 72%, 1年生存率为 77%。Ⅲ期临床研究纳入 166例复发的ＮＨＬ病人 ,结果显示 , 76%的病人肿瘤缩小≥ 20%,其中 80例 (46%)病人获得了客观反应 , 10例 (6%)病人获得完全缓解 (ＣＲ)。

　　②曲妥珠单抗 :是一种人源化的抗 -Ｐ1 85ＨＥＲ2的单克隆抗体 ,与ＨＥＲ2蛋白有高度亲和力 ,可以部分对抗ＨＥＲ2过度表达产生的作用。在有关ＨＥＲ2过度表达的转移性乳腺癌Ⅱ期临床研究中 ,曲妥珠单抗单药有效率为 1 1 . 6%(5/43例 ),其中 1例完全缓解。多中心临床研究显示 ,单用曲妥珠单抗客观有效率为 1 5%,包括 8例ＣＲ和 26例部分缓解 (ＰＲ),平均生存期 13个月。

　　③Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ :80%的急性髓系白血病 (ＡＭＬ)细胞表达ＣＤ＿(33)抗原 ,ｇｅｍ ｔｕｚｕｍａｂｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ是抗ＣＤ＿(33)的抗体与ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎｓ的联接物 ,Ⅱ期临床研究提示 ,有效率为 30%。现已被ＦＤＡ批准用于治疗初次复发的ＣＤ＿(33)+ＡＭＬ。

　　④Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ(ｃａｍｐａｔｈ):ｃａｍｐａｔｈ - 1Ｈ是针对ＣＤ＿(52)的人源化单克隆抗体。Ⅱ期临床研究显示 ,ｃａｍｐａｔｈ - 1Ｈ对化疗过的慢性淋巴细胞白血病和晚期ＮＨＬ均有效。⑤Ｐａｎｏｒｅｘ :是针对结直肠癌的抗体 ,又名17- 1Ａ单克隆抗体。在多中心随机对照临床研究的 7年随访中发现 , 17- 1Ａ单克隆抗体治疗使结直肠癌患者 (ＤｕｋｅｓＣ期 )术后转移减少了 1/3。

　　2.其它抗体

　　如与小细胞肺癌 (2Ａ11)、结肠癌 (Ｃ242、Ｃ245、ｈＭＮ - 14)、Ｂ细胞ＮＨＬ(抗Ｂ4阻滞蓖麻毒蛋白 ,ａｎｔｉ-Ｂ4-ｂｌｏｃｋｅｄｒｉｃｉｎ)、肝癌 ((131)Ｉ -抗铁蛋白 )、胃癌 (抗ＨＥＲ2免疫毒素 )、前列腺癌 (ＭＤＸ -Ｈ210、ＣＣ49 )和黑色素瘤 (ＸＭ  ＭＭＥ - 001-ＲＴＡ)等相关的抗体 ,均处于临床前或临床研究阶段。

　　抗体治疗目前存在的问题

　　1.特异性和毒性反应

　　抗体能否特异性地聚集在肿瘤细胞周围 ,尽可能少地结合正常组织 ,是治疗成功的关键。但是目前已有的抗体除了与癌细胞结合之外 ,或多或少与机体正常组织有不同程度的结合能力 ,从而导致全身性不良反应或某些脏器功能障碍。因此 ,选择适当的“靶点” ,增加抗体的特异性 ,是目前尚需解决的问题。

　　2.机体对抗体的排斥

　　抗体对机体而言是外来的“异物” ,难免会受到机体的排斥。如何降低这些外源蛋白的免疫原性 ,一直是抗体研究的热点之一。从嵌合抗体到人源化抗体 ,再到人类抗体技术 ,技术的进步已使抗体的免疫原性逐渐降低 ,减少了机体对抗体的排斥。

　　3.疗效的局限性

　　但是单用抗体治疗的疗效依然有限。因此 ,越来越多的研究者着手研究抗体与其它治疗手段的联合应用 ,不少联合用药方案已经进入Ⅲ期临床试验阶段。

　　提高疗效的策略

　　1.选择适当的“靶点”

　　在肿瘤靶向治疗中 ,“靶点”的选择至关重要。最理想的靶抗原应该是在肿瘤细胞表达 ,而正常组织不表达的分子。也可选择在肿瘤细胞生长增殖或转移中的关键分子作为靶分子。血管生成研究的日趋深入为抗体靶向治疗带来新的曙光。抗血管内皮细胞生长因子 (抗-ＶＥＧＦ)的抗体 (ａｖａｓｔｉｎ)已进入了Ⅲ期临床试验 ,而抗血管内皮细胞生长因子受体的抗体(ＩＭＣ - 1Ｃ11)也进入了Ⅰ期临床试验。

　　2.抗体的“武装”

　　联接毒素 :如联接小分子毒素或蛋白毒素。常用的小分子毒素有加利车霉素、ｍａｙｔａｎｓｉ ｎｏｉｄ、多柔比星等。抗ＣＤ＿(33)的单克隆抗体联接加利车霉素在ＡＭＬ的Ⅱ期临床研究中显示了显著的活性和较好的耐受 ,并作为第一个抗体靶向的药物被ＦＤＡ批准。单克隆抗体 (如Ｃ242、辨认黏液素样糖蛋白 )与ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ联接对结肠癌动物模型亦有良好效果。除小分子毒素外 ,抗体也常常与蛋白毒素联接。常用蛋白毒素包括植物毒素如蓖麻毒素Ａ ,或细菌毒素 (如假单胞菌外毒素等 )。有时也将它们与抗体或抗体片段基因重组。

　　联接放射性核素 :放射性核素可以释放 β射线和 (或 )γ射线 ,这使得抗体 -核素复合物对肿瘤组织的杀伤范围大大增加。在 β射线或γ射线所能达到的范围之内的所有肿瘤细胞 ,无论是否结合有相应抗体 ,理论上均会受到不同程度的杀伤。此时 ,单克隆抗体起到了“导向”的作用。但是这种方法也有其弊病所在 ,那就是处于射线范围之内的正常组织也会受到相应的损伤。α射线射程短 (<100ｍｍ),适合于微小转移灶的放射免疫治疗 ,目前有关α射线核素 -抗体复合物的临床研究较少。

　　有关Ⅱ期临床研究发现 ,联接有 (131)Ｉ的人源化抗癌胚抗原 (抗 -ＣＥＡ)单克隆抗体ｈＭＮ - 14治疗小病灶结肠癌的客观有效率为16%,总体有效率为 58%,毒副反应以血液系统毒性为主 ,可耐受。另外 ,临床研究也证实 ,ｂｅｘｘａｒ((131)Ｉ标记的ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ ,抗 -ＣＤ＿(20)单克隆抗体 )对常规治疗失败的ＮＨＬ安全有效。

　　免疫细胞因子 :将抗体与细胞因子融合可以在肿瘤组织局部形成高浓度的细胞因子 ,避免了全身应用细胞因子的不良反应。目前已对ＩＬ - 2、ＩＬ - 12、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(ＧＭ -ＣＳＦ)等因子与抗体的融合蛋白进行研究。

　　免疫脂质体 :可以用脂质体包裹药物 (如化疗药 )进行抗肿瘤治疗。联接或者黏附在脂质体表面的单克隆抗体能够为脂质体提供“导向”作用。因此 ,包裹有治疗作用物质 (如细胞毒性药物、毒素、目的基因等 )的脂质体就能聚集在肿瘤组织处发挥作用。研究显示 ,通过免疫脂质体注射 ,可在脑中特异性地表达外源性基因。抗ＨＥＲ2的免疫脂质体 (包裹表柔比星 )对ＨＥＲ2阳性的肿瘤细胞具有靶向性的药物释放功能 ,并显示出较高的抗肿瘤活性和相对较低的全身毒性。

　　双特异性抗体 :双特异性抗体可一端与肿瘤相关抗原结合 ,另一端结合在免疫效应细胞的相关分子上 ,“诱使”免疫效应细胞杀伤对应的肿瘤细胞。常用的免疫效应细胞相关位点有ＣＤ＿3(Ｔ细胞 )、ＣＤ＿(64)(粒细胞和单核细胞 )、ＣＤ＿(16)(ＮＫ细胞 )、ＣＤ＿(89 )(巨噬细胞 )等。

　　3.减少机体对抗体的“排斥”

　　有以下几种解决办法 :①嵌合抗体 :将鼠单克隆抗体抗原结合部位 (可变区 )的轻、重链分别结合在人类抗体不变区的轻、重链上 ,代替人类抗体的可变区 ,缩小了目标抗体与机体自身成分的差异 ;②人源化抗体 :将鼠单克隆抗体抗原结合位点 (互补决定区 )移植到人类的ＩｇＧ上 ;③人类抗体。利用噬菌体表达文库或者转基因小鼠的方法直接产生高亲合力的抗体。

　　4.选择正确的临床治疗策略

　　生物化疗──抗体治疗加细胞毒性药物生物化疗是目前肿瘤综合治疗的新动向之一。有人研究了大剂量 (131)Ｉ标记的利妥昔单抗联合足叶乙甙、环磷酰胺及干细胞移植治疗 38例复发Ｂ细胞淋巴瘤的作用 ,经过 1年半中位随访时间 ,患者的生存率为 89 %, 78%的患者病情没有进一步恶化。应用利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ方案治疗 30例晚期Ｂ细胞淋巴瘤病人 ,ＣＲ为 63%,ＰＲ为 33%, 1例病情进展。与单纯ＣＨＯＰ方案比较 ,联合方案疗效显著提高 ,而毒副反应相似。Ⅱ期临床研究也取得了类似的结果 (ＣＰ 61%,ＰＲ 33%)。

　　一组有关曲妥珠单抗联合化疗的随机对照临床研究 ,纳入 469例转移性乳腺癌病人 ,结果提示 ,联用组较单纯化疗组有效率明显提高 ,平均生存时间显著延长 (25. 1月对 20. 3月 )。

　　联用细胞因子治疗

　　有些细胞因子能增强抗体依赖性细胞毒作用 (ＡＤＣＣ),推动了单克隆抗体联合细胞因子进行肿瘤治疗的研究。有证据显示 ,ＧＭ -ＣＳＦ和抗 17- 1Ａ单克隆抗体联用可促进Ｔ细胞的抗肿瘤效应。 20例晚期结直肠癌患者联用抗17- 1Ａ单克隆抗体和ＧＭ -ＣＳＦ治疗后 ,有 1例患者肿瘤病灶有退缩 , 2例稳定。但在另外12例晚期结直肠癌病人的研究中 ,ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ与ＧＭ -ＣＳＦ和ＩＬ - 2联用 ,没有观察到明显的疗效。利妥昔单抗与α干扰素联用治疗 38例难治性Ｂ细胞ＮＨＬ获得了 45%的有效率(ＣＲ 11%,ＰＲ 34%)。曲妥珠单抗与ＩＬ - 2联用的Ⅰ期临床研究也显示了这一方案的可行性。

　　联用针对不同“靶点”的抗体

　　影响肿瘤生长和转移的因素很多 ,理论上 ,联用针对不同“靶点”的抗体应该可以增强抗肿瘤效果。有的文献提到了这一构想 ,并且在最新研究 (利妥昔单抗 +Ｃａｍｐａｔｈ - 1Ｈ )中得到了证实。

　　前靶治疗法

　　包括三个步骤 :①“前靶技术”处理后的抗体定向于肿瘤 ;②循环中残余抗体的清除 ;③前体药物或放射性核素在肿瘤局部激活或聚集。这种策略能极大地减少常规放化疗的全身毒性反应 ,同时提高局部病灶治疗药物的浓度或放射剂量的强度 ,并且对“旁观”癌细胞也有一定的杀伤能力。主要包括前靶性前体药物治疗和前靶性放射免疫治疗。

　　前靶性前体药物治疗主要有抗体依赖性酶介导的前体药物治疗 (ＡＤＥＰＴ)。ＡＤＥＰＴ就是注入抗体 -酶融合蛋白 (或抗体 -酶偶联物 ),使之定向于肿瘤 ,然后清除循环中的残留抗体 ,最后注入细胞毒性药物的前体药物。前体药物本身无毒或低毒 ,但当其与特定的酶作用后就可转化为细胞毒性药物 ,产生治疗效果。如人源化的抗ＣＥＡ抗体 -人类 - β -葡萄糖醛酸酶融合蛋白加葡萄糖醛酸表柔比星 (前体药物 )。有的ＡＤＥＰＴ已进入临床试验。

　　前靶性放射免疫治疗就是注入既能与肿瘤细胞结合 ,又能与放射性核素螯合物结合的双特异性抗体 ,使之定向于肿瘤 ,待循环中的双特异性抗体清除后 ,最后注入放射性核素螯合物 ,在肿瘤局部形成相对高放射区 ,产生治疗效果。由于链亲和素与生物素具有高亲合力 ,因此常被用于前靶性放射免疫治疗。其中链亲和素与抗体联接或融合 ,生物素用于形成放射性核素螯合物。也可使用生物素化单克隆抗体加抗生物素蛋白或加生物素 -放射性核素螯合物的组合。

　　展望

　　近年来 ,抗体治疗在肿瘤综合治疗中已占有一席之地。许多抗体在临床前试验中取得了可喜的效果 ,部分抗体进入了临床试验 ,曲妥珠单抗、利妥昔单抗等抗体已获准用于肿瘤治疗。但如何选择最恰当的“靶点” ,增强疗效 ,降低毒性 ,减少人体对外来抗体的排斥 ,依然是一个挑战。