编者按卡培他滨 (希罗达  )是一种对肿瘤有选择性的口服细胞毒性制剂。希罗达本身没有细胞毒性 ,大部分是在吸收到肿瘤部位后通过肿瘤相关性血管因子胸苷嘧啶磷酸化酶转化为有细胞毒性的 5氟尿嘧啶 ,从而最大程度地减少了 5氟尿嘧啶对人体正常组织的损害。在今年的欧洲肿瘤年会 (ＥＣＣＯ)会议上 ,大量前瞻性研究都证明了希罗达在治疗晚期 /转移性 /复发胃肠道肿瘤的有效性、安全性和方便性。

　　希罗达单药治疗晚期胃肠道肿瘤安全有效

　　西班牙Ｆｅｌｉｕ对希罗达单药作为老年局部晚期或转移性结直肠癌一线方案的疗效和安全性进行了Ⅱ期临床研究 , 51例入组患者以前没有接受过化疗 ,至少有 1个病灶 ,ＰＳ(ＥＣＯＧ)≤2。治疗方案为希罗达 2500ｍｇ/ｍ2/ｄ ,ｄ1- 14,21天为 1周期 ,共 8周期。结果显示出良好的疗效和耐受性 ,可评估疗效的 40例中 ,完全缓解 (ＣＲ)1例 ,部分缓解 (ＰＲ)9例 ,疾病稳定(ＳＤ)22例 ,疾病进展 (ＰＤ)8例。大部分患者治疗安全 ,严重不良反应 (3/4级 )发生率低。Ｂｅａｔｏ观察了希罗达单药治疗转移性结肠癌对患者生活质量的影响 ,结果显示 ,治疗期间患者能保持正常的生活方式 ,生活质量有所提高。

　　日本Ｋｏｎｄｏ等用希罗达单药治疗晚期 /转移性胃癌 60例 ,发现同治疗结直肠癌一样安全、有效且给药方便。有效率 25. 5%(ＣＲ4例 ,ＰＲ10例 ,ＳＤ为 29例 ),中位无进展生存时间(ＴＴＰ)为 3. 4个月 ,总中位生存时间 (ＯＳ)10个月 ,主要的不良反应为手足综合征 (13. 3%)。希罗达联合治疗是晚期结直肠癌一线方案

　　1.希罗达 +奥沙利铂

　　Ｓａｗａｄａ报道了希罗达联合奥沙利铂方案的基础和临床研究结果。

　　9 6例转移性结直肠癌患者接受了希罗达+奥沙利铂联合方案的一线化疗。希罗达1000ｍｇ/ｍ2, 2/ｄ ,ｄ1- 14;奥沙利铂 130ｍｇ/ｍ2,ｄ1,每 3周 1周期。结果显示 ,有效率为55%,稳定 3个月以上为 31%。中位ＴＴＰ为7. 6月 ,中位ＯＳ为 19 . 5月。可作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。

　　Ｓａｎｔｉｎｉ等对上述两药联合方案的时辰给药方法进行了研究。 26例晚期结肠癌患者纳入研究。奥沙利铂 70ｍｇ/ｍ2,持续点滴 12小时 (上午 8点到下午 8点 ),ｄ1、8;定时服用希罗达 (全天给药量分配 :早 8点 25%,晚 6点25%,晚 11点 50%),ｄ1- 14,每 21天重复。

　　结果显示 ,奥沙利铂加希罗达时辰给药方案是安全可行的 ,并且有更高的有效率 (一线方案有效率为 66. 5%,二线方案有效率为 33. 5%)。

　　2.希罗达 +依立替康

　　依立替康 (ＣＰＴ11)+ 5-Ｆｕ/ＬＶ也是一种有效的晚期结直肠癌一线化疗方案 ,口服希罗达代替 5-Ｆｕ/ＬＶ可以取得相同的疗效 ,且更加安全、方便。此次ＥＣＣＯ会上 ,有多项希罗达 +ＣＰＴ11不同剂量作为一线方案治疗晚期结直肠癌的研究报告。

　　Ｐａｔｔ等采用的剂量是 :ＣＰＴ11250ｍｇ/ｍ2,ｄ1,希罗达 1000ｍｇ/ｍ2, 2/ｄ ,从第 1天的晚上到第 15天。≥ 65岁的减少两药剂量分别为200ｍｇ/750ｍｇ ,中位给药 5疗程。 51例患者的总有效率为 4 2 %,ＳＤ为 39 %,中位ＴＴＰ为6. 4个月。

　　Ｂｕｒｒｉｓ采用的剂量是 :希罗达 1000ｍｇ/ｍ2, 2/ｄ ,ｄ1- 14;ＣＰＴ1175ｍｇ/ｍ2, 1/ｗ ,给药 4周 , 6周后重复 ;≥ 65岁的减少剂量 (希罗达7 5 0ｍｇ/ｍ2, 2/ｄ ,ＣＰＴ1160ｍｇ/ｍ2)。 38例患者中 ,中位治疗时间为 89天 ,有效率为 36%。Ｇｒｏｔｈｅｙ同时分析了希罗达 +ＣＰＴ11和希罗达 +奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的疗效。发现两方案均有良好疗效 ,是可以接受的代替 5-Ｆｕ/ＬＶ的联合方案。具体结果见表 1。

　　3.希罗达 +丝裂霉素 (ＭＭＣ)

　　丝裂霉素 (ＭＭＣ)能上调胸腺嘧啶磷酸化酶 ,因此同希罗达联合应用药效有协同作用 ,而在不良反应方面没有重叠。

　　Ｒａｏ报告了希罗达 +ＭＭＣ一线治疗的Ⅱ期研究结果 ,表明这一联合方案 (希罗达 1250ｍｇ/ｍ2, 2/ｄ ,ｄ1- 14;ＭＭＣ 7ｍｇ/ｍ2,静推 ,每6周为 1疗程 )对未曾化疗过的转移性结直肠癌有明显效果 (有效率 36%,ＳＤ为 28%。中位ＴＴＰ为 7个月 )。Ｄｉｃｋｓｏｎ用相同的方案治疗3 8例 5-Ｆｕ和ＣＰＴ11治疗后进展的转移性结直肠癌患者 ,结果还有 22%的有效率和 57%达到ＳＤ。

　　希罗达在结直肠癌术后辅助化疗中的作用

　　以往已有临床研究证实 ,希罗达一线治疗转移性结直肠癌 ,比 5-Ｆｕ/ＬＶ (Ｍａｙｏ临床方案 )有更高的缓解率以及相似的无进展生存率和总生存率 ,而且 ,提高了治疗的安全性 ,缩短了住院时间。因此 ,波兰、德国、法国等 25个国家的 162个中心进行了一项多中心合作大型研究 ,将希罗达作为结直肠癌辅助治疗与目前全球正在应用的标准方案Ｍａｙｏ临床方案进行比较。结果显示 ,希罗达作为结肠癌的术后辅助治疗 ,在安全性方面明显优于Ｍａｙｏ方案。疗效的观察要到 2004年才能看到结果。如果确实疗效与Ｍａｙｏ方案相似 ,甚至更好 ,将可能代替Ｍａｙｏ方案成为新的术后辅助化疗标准方案。

　　希罗达 +同期放射治疗结直肠癌

　　放射治疗能上调肿瘤组织中的胸苷嘧啶磷酸化酶 ,基于这一发现 ,放疗同期应用希罗达可能提高放疗对肿瘤的效应。以前的Ⅰ期研究发现 ,在晚期直肠癌中 ,盆腔放疗同时每天服用希罗达是可行和有效的。

　　Ｄｕｎｓｔ报告对局部晚期 (ｃＴ3- 4)或不能手术的 45例直肠癌患者进行术前放射治疗 (55.8Ｇｙ ,常规分割 ),放疗同时服用希罗达 (825ｍｇ/ｍ2, 2/ｄ ,每天在放疗前 2小时服药 )。结果表明 , 72%的患者降低了分期 ,放疗结束时 ,只有 8%的患者不能手术。这是一个安全的术前放化疗模式。Ｄｕｃｋ报道了相似的术前放化疗研究 ,结果基本相同。

　　英国的Ｃｈａｕ报告了对局部晚期直肠癌进行术前放化疗 +手术 +术后化疗的治疗也安全有效。

　　北京大学的Ｓｈｅｎ报告了单药希罗达 +同时放疗治疗晚期或复发直肠癌研究 (共 38例 ),放疗剂量 60Ｇｙ(1. 8Ｇｙ/ｄ),服用希罗达 ,直到放疗结束。结果表明 ,有效率为 64%,ＳＤ为29 %。严重 3级不良反应发生率低。

　　小结临床研究结果表明 ,希罗达无论是单药还是联合应用 ,作为治疗晚期 /转移性 /复发胃肠道肿瘤的一线药物均安全有效 ,特别是口服的方便性和较低的不良反应发生率 ,引起了与会者的关注。同时 ,希罗达联合放射治疗能提高放射敏感性 ,对术前新辅助治疗能明显提高手术的切除率和病理缓解率 ,术后辅助化疗也是受到关注的方案。