非甾体类药物 (ＮＳＡＩＤｓ)的化学结构虽然不同 ,但它们的作用机制及药理作用基本相同。它们都可抑制环氧合酶 (ＣＯＸ)的合成 ,由于ＣＯＸ能催化花生四烯酸转化为前列腺素 (ＰＧ),故ＣＯＸ被抑制后 ,ＰＧ的合成亦被抑制 ,ＰＧ(尤其是ＰＧＧＰＧＥ2)是体内的致炎物质 ,也是发热和疼痛的重要介质。

　　近年来的研究发现 ,患胃癌、食管癌、直肠癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌的动物及人体内均存在ＣＯＸ - 2的过度表达 (表达浓度为正常时的 2～ 50倍 )。大鼠的肿瘤模型研究显示 ,肿瘤组织中的ＣＯＸ - 2显著高于周围黏膜组织 ,但良性或恶性肿瘤组织中的ＣＯＸ - 1均无显著改变。流行病学和临床研究亦证实 ,ＮＳＡＩＤｓ对肿瘤有抑制作用并能降低肿瘤的发病率 ,如长期服用阿司匹林可使直肠癌和结肠癌的发生率减少 40%～ 60%,使直肠癌和结肠癌的死亡率减少 50%,且低剂量的阿司匹林即有抗肿瘤作用。

　　ＮＳＡＩＤｓ对各种肿瘤的影响

　　ＮＳＡＩＤｓ与结直肠癌近十多年来 ,国外多项大规模的流行病学研究发现 ,ＮＳＡＩＤｓ能够减少某些肿瘤的发病率和死亡率 ,其中以对结直肠癌的研究最多。到 2001年 ,已有 30多项研究表明 ,长期规律性服用ＮＳＡＩＤｓ可使结直肠癌的发生率和死亡率大幅下降。在对家族性腺瘤样息肉瘤(Ｆａｍｉｌｉａｌａｄｅ鄄ｎｏｍａｔｏｕｓｐｏｌｙｐｏｓｉｓ,简称ＦＡＰ)患者进行的临床试验中 ,ＣＯＸ - 2抑制剂塞来昔布

　　(Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ)令人信服地表明 ,它可明显减少肠息肉的数量和大小。 19 9 9年 ,塞来昔布被ＦＤＡ批准用于ＦＡＰ的辅助治疗。

　　ＮＳＡＩＤｓ与乳腺癌美国俄亥俄州州立大学的科研人员在对 80741名绝经后妇女 (50～ 79岁 )进行长期跟踪调查的结果表明 ,在日常生活中 ,那些定期服用ＮＳＡＩＤｓ的妇女 ,其乳腺癌发病率大大低于未服用这类药品的妇女。

　　研究显示 ,每周服用标准剂量 (阿司匹林 325毫克 /片或布洛芬 200毫克 /片 )的抗炎药 ,连续服用 5～ 9年 ,能有效预防乳腺癌的发生 ,其发病率下降 21%,相对发病率 (ＲＲ)是 0. 79 ,置信区间(ＣＩ)为 0. 60～ 1. 04。长期服用 (超过 10年 )发病率则会下降为 28%。此外 ,以布洛芬代替阿司匹林会有更好的疗效 (布洛芬的ＲＲ为 0. 51,Ｐ <0. 04;阿司匹林的ＲＲ为 0. 79 ,Ｐ <0. 06)。

　　这些最新的研究结果同时验证了该研究小组早期进行的小型试验 :在 511名乳腺癌患者的对照研究中 ,至少超过 1年以上 ,每周服用抗炎药 3次者 ,乳腺癌发病率显著减少 (ＲＲ为 0. 66,ＣＩ为0. 52～ 0. 83)。

　　同样 ,在对俄亥俄州中部 32505名妇女进行 5年的随访后发现 ,乳腺癌的发病率与ＮＳＡＩＤｓ的使用呈反比。使用ＮＳＡＩＤｓ者 ,乳腺癌发生率降低 50%;使用常规剂量阿司匹林者 ,乳腺癌发生率降低 40%(Ｐ <0. 05)。

　　此前的一项大鼠乳腺癌化学诱导实验表明 ,特异性ＣＯＸ - 2抑制剂塞来昔布似乎比布洛芬 ,更能减少大鼠的乳腺癌的发病率、癌变的多样性及蒽介导的瘤肿体积 ,但是否适用于人体尚需进一步证实。

　　ＮＳＡＩＤｓ与胰腺癌Ｔａｋａｈａｓｈｉ和Ｓｃｈｕｌｌｅｒ等对两种不同的胰腺癌动物模型进行的研究中 ,都发现ＮＳＡＩＤｓ能够抑制胰腺癌的发生。此外 ,有人还进行了一些ＮＳＡＩＤｓ抑制胰腺癌细胞株的体外实验 ,这些研究表明非选择性的ＮＳＡＩＤｓ和选择性的ＣＯＸ - 2抑制剂均能抑制各种胰腺癌细胞株(包括表达ＣＯＸ - 2和不表达ＣＯＸ - 2的细胞株 )。Ｄｉｕｇ等在实验中使用非选择性和选择性ＮＳＡＩＤｓ ,分别诱导了 46%和 38%的肿瘤细胞凋亡 ,因此认为ＮＳＡＩＤｓ抑制肿瘤的作用至少部分是通过诱导凋亡所介导的。Ｙｉｐ -Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ等的研究表明ＣＯＸ抑制使表达ＣＯＸ - 2的癌细胞中前列腺素Ｅ2(ＰＧＥ2)水平下降 ,但对不表达ＣＯＸ - 2的癌细胞也有抑制作用。Ｅｉｂｌ等发现他们所使用的选择性ＣＯＸ - 2抑制剂尼美舒利 (Ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ)用于诱导癌细胞凋亡的浓度要远远高于抑制ＰＥＧ2合成的浓度。这些均提高ＣＯＸ抑制剂除了通过抑制ＣＯＸ - 2外 ,还可能通过不依赖于ＣＯＸ- 2的其它途径起作用。

　　美国的Ａｎｄｅｒｓｏｎ等对绝经后妇女进行了一项前瞻性研究 ,共有 28283人入选 ,在 7年的随访中 ,有 80例发生胰腺癌 ,使用阿司匹林对非使用者的相对危险性为 0. 57(9 5%ＣＩ =0. 360. 9 0),而且阿司匹林的使用频率与胰腺癌的发生率呈反比。但非阿司匹林ＮＳＡＩＤｓ的使用与胰腺癌发病无关。这与其它研究认为阿司匹林和其它ＮＳＡＩＤｓ效果相似的结果不同。总之 ,与其它肿瘤如结直肠癌的研究相比 ,这个研究的结果还缺乏说服力。

　　与这一研究结果相反 ,此前的几个研究并未显示出ＮＳＡＩＤｓ能减少胰腺癌的发病率。

　　Ｌａｎｇｍａｎ等进行的一项病例对照研究显示服用ＮＳＡＩＤｓ能增加胰腺癌的危险性。但研究者也同时分析 ,这个结果可能与胰腺癌患者使用ＮＳＡＩＤｓ来缓解背痛等有关。因此 ,ＮＳＡＩＤｓ对胰腺癌究竟有无化学预防作用尚无定论。

　　ＮＳＡＩＤｓ的抗肿瘤机制ＮＳＡＩＤｓ抗肿瘤作用的确切机制尚不清楚。人们期望能通过进一步的试验证明 ,ＣＯＸ - 2抑制剂是一种安全有效的抗癌药物。然而 ,随着进一步的深入研究 ,人们发现并非所有的ＣＯＸ - 2抑制剂都是有相同的抗癌效应。同样是强效的新型ＣＯＸ - 2抑制剂 ,罗非昔布 (Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ)的抗癌效应就远不如塞来昔布。因此 ,研究人员认为 ,ＣＯＸ - 2抑制剂的抗癌效应可能是因为它们能促进肿瘤细胞的凋亡以及其它途径来发挥抑制肿瘤的作用 ,而非其对ＣＯＸ - 2受体的抑制作用。

　　后来 ,研究人员证实 ,诱导肿瘤细胞凋亡所要求的化学结构与抑制ＣＯＸ - 2受体所要求的化学结构是完全不同的。如果要诱导肿瘤细胞的凋亡 ,则化合物的化学结构中必须具备一个大的末端环 ,一个带负静电的杂环结构 ,以及一个苯磺酰胺基 (Ｂｅｎ鄄ｚｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｅ)或苯羧酰胺基(Ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｎａｍｉｄｅ)。为了进一步验证观察结果 ,研究人员对罗非昔布的化学结构进行了修饰 ,

　　并得到 4种不同的化合物 ,而它们的表面静电压与塞来昔布相似。其中一种化合物促进肿瘤细胞凋亡的能力得到了增强。另外 ,研究人员还发现 ,肿瘤细胞的凋亡是由于ＡＫＴ和ＥＲＫ2两种物质的生成减少所引起的 ,而这两种物质又是肿瘤细胞生存所必需的 ,更为有趣的是 ,ＡＫＴ和ＥＲＫ2在血管生成的过程中起着重要的作用 ,而在过去的研究中 ,人们也发现塞来昔布可以抑制肿瘤新生血管的生成。

　　近年的研究发现 ,ＣＯＸ - 2抑制剂防治肿瘤的一般机制包括 :引起肿瘤细胞内的细胞色素Ｃ释放 ,激活Ｃａｓｐａｓｅ - 3和Ｃａｓｐａｓｅ - 9 ,最终导致ＤＮＡ断裂 ,诱导细胞凋亡 ,抑制肿瘤细胞增殖 ,阻断细胞周期以及抗肿瘤新生血管形成等。众所周知 ,肿瘤的新生血管生成是肿瘤生长浸润的关键 ,ＣＯＸ- 2具有上调肿瘤血管生成的作用 ,因而可促进肿瘤生长。还有一种学说认为 ,ＣＯＸ - 2的过度表达 ,可上调肝细胞癌内生性多药抵抗基因 (ｍｄｒｌ)的表达 ,从而引起机体对化疗药物的原发性抵抗作用增强 ,由于ＣＯＸ - 2抑制剂可下调ｍｄｒｌ基因的表达 ,故可降低机体对化疗药物的抵抗作用。