第一届罗氏亚洲肿瘤论坛会议围绕当前临床肿瘤治疗的一些热点领域 ,特别是乳腺癌、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤 (ＮＨＬ的治疗进行了交流 ,现将其中的重要内容作一概要介绍。

　　乳腺癌

　　手术后辅助治疗方案及药物的选择

　　现有研究表明 ,乳腺癌术后辅助治疗能够明显提高患者的生存率。一般认为 ,对淋巴结转移和雌激素受体 (ＥＲ)阴性的病人应给予手术后辅助化疗。随机分组研究结果显示 ,含蒽环类药方案〔ＣＡＦ(环磷酰胺 +多柔比星 + 5氟尿嘧啶 )、ＡＣ(多柔比星 +环磷酰胺 )〕优于ＣＭＦ方案 (环磷酰胺+甲氨蝶呤 + 5氟尿嘧啶 )。ＮＡＳＡＢＰＢ - 23试验发现 , 4个周期ＡＣ方案的疗效与 6个周期ＣＭＦ方案疗效相近。其他一些多中心临床研究表明 ,ＣＡ  ＥＦ 6个周期的疗效优于ＣＭＦ 6个周期的疗效。

　　辅助化疗方案中加用紫杉类药的价值尚不明确。有关紫杉醇在辅助治疗中地位的研究有ＣＡＬＧＢ 9 344和ＮＳＡＢＰＢ - 28两个重要临床试验。两组结果基本相似 ,ＡＣ方案加用紫杉醇后 ,能够显著提高ＥＲ阴性病人的无瘤生存率  ＤＦＳ和总生存率 (ＯＳ。

　　ＢＩＣＩＲＧ 001试验应用ＴＡＣ方案 (多西紫杉醇 +多柔比星 +环磷酰胺 )与ＦＡＣ方案 (5-ＦＵ +多柔比星 +环磷酰胺 )对 149 1例淋巴结阳性乳腺癌患者进行了随机对照研究。化疗后 33个月的中期结果显示 ,ＴＡＣ方案与ＦＡＣ方案相比 ,患者ＤＦＳ显著提高 (82%对 74%,Ｐ <0. 05)。进一步分析表明 ,对腋窝淋巴结转移 <3枚的患者 ,两组ＤＦＳ和ＯＳ分别为 9 0%对 79 %(Ｐ =0. 0002)与9 6%对 89 %(Ｐ =0. 006),均有显著差异。

　　目前认为 ,对ＥＲ阳性的病人 ,无论是否绝经以及是否有淋巴结转移 ,均应考虑给予他莫昔芬(ＴＡＭ )治疗。荟萃分析结果显示 ,口服ＴＡＭ 1年、2年和 5年能使年复发率和死亡率分别降低21 %与 12%、29 %与 17%以及 47%与 26%,表明口服ＴＡＭ 5年的效果优于 1～ 2年。但是 ,现有资料尚不能说明口服更长时间ＴＡＭ是否优于口服ＴＡＭ 5年。因此 ,ＴＡＭ的标准治疗是在化疗结束后连服 5年。

　　由于芳香化酶抑制剂来曲唑与阿那曲唑用于治疗晚期乳腺癌显示出其疗效优于甲地孕酮和ＴＡＭ ,故上述药物先后用于辅助治疗。ＡＴＡＣ研究中位随访 3年的初步结果显示 ,与ＴＡＭ组相比 ,阿那曲唑组患者复发率降低 20%,但联合给药与单用ＴＡＭ组疗效相似 ,目前正在继续随访以确定各自的最终疗效。

　　手术后辅助生物治疗

　　曲妥珠单抗是一种能阻断ＨＥＲ2蛋白的人源化单克隆抗体 ,该药在联合化疗治疗ＨＥＲ2高表达的晚期乳腺癌患者的研究中已经显示出优于单用化疗的疗效。目前 ,国际上正在开展曲妥珠单抗用于辅助治疗的临床试验 , 4个主要的国际临床研究拟入组 1万例以上患者 ,这些试验将有助于确定曲妥珠单抗在ＨＥＲ2高表达的乳腺癌患者中的辅助治疗地位。

　　基因扩增与乳腺癌辅助治疗

　　乳腺癌患者常常存在过度辅助治疗问题。发表在 2002年《自然》杂志上的一篇文章对这一问题进行了探讨。研究者对 78例未经治疗的淋巴结阴性乳腺癌患者进行了随访。结果发现 , 44例在随访 8年时无复发 , 34例在 5年内复发。研究者对每例乳腺癌患者均进行基因检测分析 ,共分析 5000个基因 ,发现其中 70个基因与乳腺癌患者预后差相关。进一步分析表明 ,对于复发组患者 ,如果按Ｓｔ .Ｇａｌｌｅｎ标准与基因分析结果 ,分别有 9 7%和 9 1%的患者应该接受辅助治疗 ;而对无复发组患者 ,则分别有 70%与 27%的患者应接受辅助治疗。这一结果提示 ,如果按照Ｓｔ.Ｇａｌｌｅｎ标准 ,对乳腺癌患者 ,有可能存在“过度治疗” ,而通过基因表达谱的分析 ,则有可能针对那些复发高危患者进行化疗 ,从而避免“过度化疗”。

　　晚期转移性乳腺癌 (ＭＢＣ)的治疗

　　蒽环类药物是治疗ＭＢＣ的最常用药物 ,当蒽环类药物治疗无效或耐药时 ,临床上常常选用紫杉类、长春瑞滨 (ＮＶＢ)等药。然而 ,在Ⅲ期临床研究中 ,多西紫杉醇 (ＴＸＴ)是唯一显示其疗效优于非蒽环类药联合方案的药物 ,其疗效 (有效率与中位进展时间 )优于ＭＶ方案 (丝裂霉素 +长春花碱 )和ＭＦ方案 (甲氨蝶呤 + 5氟尿嘧啶 )。

　　曲妥珠单抗对ＨＥＲ2阳性ＭＢＣ有效 ,与单用紫杉醇 (9 6例 )相比 ,曲妥珠单抗合并紫杉醇 (9 2例 )能显著提高疗效。有效率分别为 16%和 38%(Ｐ <0. 001),中位ＴＴＰ分别为 3. 0个月和 6. 9个月 (Ｐ <0. 001),中位生存期分别为 18. 4月和 22. 1个月 (Ｐ =0. 21)。多西紫杉醇、ＮＶＢ、顺铂等药与曲妥珠单抗合用有协同或叠加作用。

　　卡培他滨能高度特异性地在肿瘤组织中转化为 5-ＦＵ而发挥作用 ,催化卡培他滨转化为 5-ＦＵ的关键酶是胸苷磷酸化酶 (ＴＰ),该酶在肿瘤组织中的活性显著高于正常组织。许多药物 ,如紫杉醇、ＴＸＴ、ＮＶＢ、吉西他滨等能显著上调ＴＰ酶活性 ,因而卡培他滨与这些药物联合使用能使其疗效大大增加。

　　许多国家已经批准卡培他滨可用于紫杉类耐药性乳腺癌的治疗。Ⅲ期临床研究结果显示 ,与单用ＴＸＴ相比 ,卡培他滨合并ＴＸＴ方案 (ＸＴ)能显著延长患者的生存期 ,两组患者中位生存期分别为 11. 5个月与 14. 5个月 (Ｐ =0. 0126)。目前 ,美国的一组多中心临床研究拟对 1830例乳腺癌患者术后给予ＡＣ方案化疗 4个周期 ,然后随机分为两组 ,一组患者再用紫杉醇方案治疗 4个周期 ,另一组患者则用ＸＴ方案化疗 4个周期 ,通过随访比较两组患者的长期生存率。

　　结直肠癌

　　20世纪 80年代之前 ,大多数研究提示 ,辅助治疗并不能提高结直肠癌患者的生存率。 19 88年发表的一项荟萃分析结果提示 ,辅助化疗虽能使患者 5年生存率提高 3%～ 5%,但无统计学意义。直至 9 0年代后期 ,一些大规模随机分组临床研究结果才显示 ,对Ｄｕｋｅｓ’Ｂ2和Ｃ期患者 ,辅助化疗能使复发率降低 40%,死亡率降低 33%。其中 ,ＩＮＴ 0035研究将Ｃ期患者随机分为手术后观察组(3 1 5例 )及 5-ＦＵ/左旋咪唑 (Ｌｅｖ)组 (304例 ),结果显示 ,两组ＤＦＳ分别为 47%与 63%,ＯＳ分别为 55%与 71%;ＩＮＴ 0085试验将Ｂ2及Ｃ期患者随机分为术后观察组 (151例 )及 5-ＦＵ/亚叶酸钙 (ＬＶ)组 (158例 ),结果两组的ＤＦＳ分别为 58%与 74%,ＯＳ分别为 63%与 74%。

　　ＮＣＣＴＧ试验对Ｂ2和Ｃ期患者随机分为 5-ＦＵ/Ｌｅｖ方案化疗 6个月组 (222例 )与 12个月组(220例 ), 5-ＦＵ/Ｌｅｖ/ＬＶ方案化疗 6个月组 (223例 )与 12个月组 (226例 )。随访 4～ 5年 ,结果表明 ,接受 5-ＦＵ/Ｌｅｖ方案化疗 6个月和 12个月的患者 ,ＤＦＳ分别为 58%和 63%,ＯＳ分别为60%和 68%;接受 5-ＦＵ/Ｌｅｖ/ＬＶ方案化疗 6个月和 12个月患者的ＤＦＳ分别为 63%和 57%,ＯＳ分别为 70 %和 6 3%。

　　ＩＮＴ0089试验对 3759例Ｂ2和Ｃ期患者随机分为 4组 :① 5-ＦＵ /Ｌｅｖ× 6个月 ;② 5-ＦＵ/低剂量ＬＶ× 6个月 ;③ 5-ＦＵ/高剂量ＬＶ× 8个月 ;④ 5-ＦＵ/Ｌｅｖ/低剂量ＬＶ× 6个月。随访 4～ 5年 ,结果显示 , 4组患者的ＤＦＳ分别为 56%、59 %、60%和 60%,ＯＳ分别为 63%、66%、65%和67 %。

　　以上结果均表明 ,辅助化疗 12个月与 6个月的结果相似 ,延长化疗时间并不能提高疗效 ;大剂量和小剂量ＬＶ方案的疗效无显著差异。故 5-ＦＵ/ＬＶ方案化疗 6个月已经成为结直肠癌的标准辅助化疗方案。

　　近年来 ,口服氟嘧啶类药不断问世 ,其中 ,卡培他滨是这类药物中疗效较为突出的。一组有605例患者入组的ＩＩＩ期随机临床研究表明 ,接受卡培他滨 (302例 )和 5-ＦＵ/ＬＶ(303例 )治疗患者的总有效率分别为 24. 8%和 15. 5%(Ｐ =0. 005);中位疾病进展时间分别为 4. 3个月和 4. 7个月(Ｐ = 0. 72);中位总生存期分别为 12. 5个月和 13. 3个月 (Ｐ =0. 9 74)。卡培他滨的主要缺点是手足综合征发生率增高 ,但腹泻、口腔炎、恶心和脱发等不良反应的发生率显著低于 5-ＦＵ/ＬＶ组 (Ｐ<0. 0002)。以上结果表明 ,口服卡培他滨使用方便 ,疗效与 5-ＦＵ/ＬＶ相似 ,且毒性较低。

　　依立替康 (ＣＰＴ - 11)和奥沙利铂 (ＯＸＡ)治疗晚期结直肠癌的疗效已经获得肯定 ,目前正在进行ＣＰＴ - 11或ＯＸＡ联合 5-ＦＵ的辅助治疗临床研究。

　　Ｎ9 741试验评价了ＣＰＴ - 11联合 5-ＦＵ/ＬＶ(289例 )、ＯＸＡ联合 5-ＦＵ(277例 )及ＯＸＡ联合ＣＰＴ - 11(275例 )方案治疗晚期结直肠癌的作用。结果发现 ,ＣＰＴ - 11联合静脉灌注 5-ＦＵ/ＬＶ方案早期死亡例数较多 ,研究中 3组死亡例数分别为 13例 (4. 5%)、5例 (1. 8%)和 5例 (1.8%)。ＣＡＬＧＢ89 803试验是结直肠癌的辅助治疗试验 ,选择Ｄｕｋｅｓ’Ｃ期患者 ,随机分入ＣＰＴ - 11联合静脉灌注 5-ＦＵ/ＬＶ组 (635例 )与 5-ＦＵ/ＬＶ组 (628例 )。结果亦发现前者死亡例数较多 ,两组死亡例数分别为 16例 (2. 5%)与 5例 (0. 8%)。患者主要死于胃肠道毒性及血管综合征。上述辅助治疗的远期疗效有待进一步观察。

　　ＯＸＡ与 5-ＦＵ/ＬＶ相比 ,虽然毒性较大 ,但并未增加早期死亡例数。ＯＸＡ联合 5-ＦＵ的辅助治疗研究有两个 :ＮＳＡＢＰＣ - 07试验纳入 2472例Ｂ2和Ｃ期患者 ,比较ＯＸＡ联合静脉灌注 5-ＦＵ /ＬＶ  每周方案组与静脉灌注 5-ＦＵ/ＬＶ(每周方案 )组的疗效 ;ＭＯＳＡＩＣ试验纳入 2246例Ｂ2和Ｃ期患者比较ＯＸＡ联合 5-ＦＵ/ＬＶ(双周方案 )与 5-ＦＵ/ＬＶ(双周方案 )的治疗效果。

　　非霍奇金淋巴瘤

　　ＣＨＯＰ方案 (环磷酰胺 +多柔比星 +长春新碱 +泼尼松 )一直是治疗ＮＨＬ的标准方案 ,近年来 ,虽然有人先后报道了一些新的联合方案 ,但其疗效均未超过ＣＨＯＰ方案。利妥昔单抗 (ｒｉｔｕｘ ｉｍａｂ)是一种针对ＣＤ20的人鼠嵌合单抗 ,对化疗后复发的低度恶性Ｂ细胞淋巴瘤 ,单用有效率为48%,其中ＣＲ率 6%。利妥昔单抗与喷司他丁 (一种酶抑制剂 )联合应用 ,有效率可达 70%。最近 ,法国的淋巴瘤协作组ＧＥＬＡ首次发表了利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ与单用ＣＨＯＰ治疗 39 9例初治弥漫型大Ｂ细胞淋巴瘤 (ＤＬＣＬ)的随机分组临床研究结果。试验分为利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ组与单用ＣＨＯＰ组 ,结果显示 ,治疗期间进展的患者分别为 22%与 9 %(Ｐ =0. 002),ＣＲ分别为 76%与 63%(Ｐ =0. 005),复发率分别为 25%与 14%(Ｐ =0. 002),ＤＦＳ分别为 57%与 38%(Ｐ<0. 001),总生存率分别为 70%与 57%(Ｐ =0. 007)。该研究表明 ,利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ的疗效明显优于单用ＣＨＯＰ ,这是近 20年来所报道的疗效超过ＣＨＯＰ的第一个方案。

　　综上所述 ,乳腺癌术后辅助化疗的适应证已经明确 ,对淋巴结转移和激素受体阴性的病人应给予手术后辅助化疗 ,临床研究表明 ,含蒽环类方案 (ＣＡＦ、ＡＣ)优于ＣＭＦ方案 ;同时 ,对最佳化疗方案及辅助治疗期限的探索也取得了重要进展 ,激素类药物他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、肿瘤内激活靶向药物卡培他滨及生物靶向人源化单抗曲妥珠单抗的临床疗效得到了多项临床试验的证实。

　　此外 ,对结直肠癌患者的术后辅助化疗能使其复发率和死亡率降低 , 5ＦＵ/ＬＶ化疗 6个月方案成为结直肠癌的标准辅助化疗方案。新药依立替康和奥沙利铂联合 5-ＦＵ治疗的不良反应发生率较高 ,其临床远期疗效有待进一步观察。而卡培他滨以其相似的生存期 ,更高的疗效和较低的不良反应将逐步替代 5ＦＵ/ＬＶ成为治疗结直肠癌联合化疗方案的首选。在治疗ＮＨＬ的临床研究中 ,利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ方案的总生存率为 70%,超过标准ＣＨＯＰ方案 57%的生存率 ,为ＮＨＬ的临床实践翻开了崭新的一页。