近年来 ,关于恶性肿瘤与胰岛素抵抗之间关系的研究逐渐增多。流行病学、动物实验、临床观察等多方面研究发现 ,恶性肿瘤存在胰岛素抵抗 ,也就是说 ,胰岛素抵抗与恶性肿瘤的发生密切相关。因此 ,目前胰岛素抵抗在恶性肿瘤临床上的“使用”价值逐渐受到国内外医学界的重视。

　　胰岛素抵抗是指胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面的作用受损 ,导致代偿性胰岛素分泌增多。胰岛素的生理作用是通过与位于细胞膜上的胰岛素受体结合发挥作用的。胰岛素受体具有内在的酪氨酸蛋白激酶活性 ,通过使其自身及胰岛素受体底物磷酸化而介导细胞对胰岛素的反应。一旦胰岛素与受体亚单位结合 ,便启动一个磷酸化的链式反应过程。因此 ,从胰岛素分泌到发挥效应 ,任何环节的缺陷均可导致胰岛素抵抗。

　　胰岛素抵抗病因从性质上可分为先天性因素和获得性因素。

　　先天性因素包括 :受体前因素 ,指胰岛素分子结构异常、胰岛素原转变为胰岛素不完全和血中存在抗胰岛素物质等 ;受体因素 ,指受体数量减少或亲和力减低 ;受体后因素 ,指葡萄糖转运体 - 4、葡萄糖激酶、糖原合成酶、磷酸果糖激酶等的结构或功能缺陷。

　　获得性因素包括 :机体自身产生的胰岛素受体抗体 ;某些内分泌激素的影响 ,如糖皮质激素、胰高血糖素、儿茶酚胺及生长激素分泌过多等 ,均可导致胰岛素抵抗 ;高脂饮食、肥胖、运动减少、吸烟等 ;某些生理状态 ,如老年、妊娠、青春期及应激 ;某些病理情况下 ,如肿瘤、肝硬化、尿毒症等 ;某些药物作用 ,如 β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂也可致胰岛素抵抗。

　　胰岛素抵抗在恶性肿瘤中的表达

　　胰岛素抵抗与多种疾病的发生有关或伴存。不同疾病通过影响胰岛素效应所致胰岛素抵抗的机制亦不相同。胰岛素抵抗已被普遍看作是 2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化的独立危险因素。胰岛素抵抗与恶性肿瘤的关系也正成为目前医学研究的热点问题之一 ,并已取得了进展 ,但还存在一些问题 ,值得我们继续研究和探讨。

　　早在 19 19年 ,人们就发现恶性肿瘤患者存在糖代谢紊乱 ,对胰岛素的敏感性下降。自发明Ｃｌａｍｐ技术后 ,国外研究者对恶性肿瘤患者进行了检测 ,证实恶性肿瘤患者存在胰岛素抵抗。恶性肿瘤患者的胰岛素抵抗 ,首先在癌肿恶病质患者中被发现。早期的许多前瞻性研究报告证明 ,胰岛素抵抗发生在体重下降或晚期恶性肿瘤患者。这使一些研究者认为 ,胰岛素抵抗是营养不良的结果 ,而不是肿瘤的影响。然而 ,在随后对非恶病质、无转移的恶性肿瘤患者的研究中 ,研究者发现 ,尽管所有患者均在理想体重 ,也排除了引起胰岛素抵抗的其他混杂因素 ,应用Ｃｌａｍｐ技术测定葡萄糖代谢率 ,仍能见到患者存在胰岛素抵抗。例如 ,有国外研究者对 10名结肠癌患者和 10名年龄、性别、营养状态均匹配的健康人用Ｃｌａｍｐ法 ,分别注射 5种不同浓度的胰岛素 ,结果结肠癌患者组均出现糖处理能力明显下降 ,这表明结肠癌患者组存在胰岛素抵抗。

　　人们在对恶性肿瘤患者骨骼肌的研究中也证实了这点。

　　国外研究者从恶性肿瘤患者的癌肿切除以及体重下降对胰岛素敏感度的影响进行研究 ,进一步证实了胰岛素抵抗与恶性肿瘤本身有关的观点。他们选择了 17例恶性肿瘤患者 ,其中胃癌 6例、乳腺癌 3例、肺癌 3例、结直肠癌 2例、肝癌 1例、胸腺类癌 1例和食管癌 1例 ,所有患者均排除了引起胰岛素抵抗的其他混杂因素 ,所有患者均装置计算机化葡萄糖控制的胰岛素输注系统 ,应用Ｃｌａｍｐ技术测定葡萄糖代谢率、葡萄糖代谢廓清率和每一单位胰岛素所代谢的葡萄糖量。其结果发现 ,在恶性肿瘤患者中 ,无论有无体重下降 ,其葡萄糖代谢率、葡萄糖代谢廓清率和每一单位胰岛素所代谢的葡萄糖量比例均无差别 ,但在恶性肿瘤切除后 ,这些数值均见上升 ,可见胰岛素抵抗与体重下降无关 ,而与恶性肿瘤本身有关。

　　在此基础上 ,国外研究者又做了恶性肿瘤部位、恶性肿瘤分期与胰岛素抵抗之间关系的研究。他们发现 ,由于恶性肿瘤的存在 ,早期宿主组织对胰岛素的敏感性即降低 ,出现胰岛素抵抗 ,且这种变化与恶性肿瘤的分期、恶性肿瘤存在的部位无关。

　　胰岛素抵抗致癌的机制

　　胰岛素抵抗是引起恶性肿瘤发病的一个相关因素。在西方国家 ,研究者发现 ,恶性肿瘤与糖尿病、高血压、动脉硬化等疾病的发生呈平行关系。在下述人群中多发恶性肿瘤 :高脂饮食 ,尤其是饮食中富含饱和脂肪酸者 ;肥胖 ,尤其是腹部脂肪沉积者 ;缺乏锻炼者 ;吸烟者。这是因为糖尿病和不良生活习惯等可引起胰岛素抵抗 ,导致高胰岛素血症 ,而胰岛素有促进恶性肿瘤生长的作用。因此 ,在上述人群中 ,恶性肿瘤的发生几率增加。

　　动物实验也证实了这一点 :在小鼠结肠癌动物模型中 ,喂食富含ｎ - 3多不饱和脂肪酸可对致癌物起抑制作用 ,而喂食富含饱和脂肪酸则起促癌作用。将上述小鼠结肠癌动物模型分成喂食同样食物的两个小组。一组注射胰岛素 ,而另一组注射盐水 ,前一组则出现瘤体增大、数目增多。同时 ,前一组的恶性肿瘤标记物也明显增加。类似情况 ,在恶性肿瘤伴高胰岛素血症及胰岛素抵抗的患者中也可见到。

　　上述研究说明 ,胰岛素抵抗可致恶性肿瘤发生。因此 ,非糖尿病患者胰岛素抵抗是恶性肿瘤的一个高危信号。

　　高胰岛素血症可增加癌症的危机。其机理是 :由于胰岛素及胰岛素样生长因子作用的结果。胰岛素作为一种多功能的激素类蛋白质 ,除了具有各种不同的代谢调节功能外 ,还有刺激癌细胞生长的作用。同时 ,高胰岛素还可经由胰岛素样生长因子间接刺激内皮增生 ,引起肿瘤发生。其作用过程是 ,胰岛素样生长因子活性受肝细胞释放的胰岛素样生长因子结合蛋白 - 1调控 ;胰岛素可抑制胰岛素样生长因子结合蛋白的合成 ,使胰岛素样生长因子结合蛋白 - 1减少 ,进而提高胰岛素样生长因子的生物活性 ;而胰岛素样生长因子具有刺激细胞增殖的能力 ,能引起恶性肿瘤生长。

　　胰高血糖素、有氧运动、限制热量饮食的作用则相反 ,它们能提高胰岛素样生长因子结合蛋白- 1的合成 ,降低胰岛素样生长因子的生物活性 ,抑制肿瘤生长。研究者在药理学方面也发现 ,应用降低胰岛素样生长因子浓度的药物可以减少乳腺癌的发生。

　　现在 ,关于恶性肿瘤与胰岛素样生长因子的研究较多 ,在众多研究中证实胰岛素样生长因子与恶性肿瘤的分期有关 ,可以提示预后。胰岛素样生长因子与胰岛素样生长因子结合蛋白分型较多 ,如胰岛素样生长因子有 6种分型、胰岛素样生长因子结合蛋白有 2种分型 ,而且每一类型的胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白与不同恶性肿瘤的关系也不同。

　　目前 ,关于恶性肿瘤与胰岛素抵抗关系的研究热点 :一是 ,集中在饮食、肥胖与胰岛素抵抗、恶性肿瘤之间的相关性及如何通过降低胰岛素抵抗达到预防恶性肿瘤的目的 ;二是 ,研究恶性肿瘤患者胰岛素抵抗的分子学机制。近年来 ,细胞因子 ,尤其是脂肪细胞或肌肉细胞源性的肿瘤坏死因子 ,在胰岛素抵抗机制中的作用受到了极大关注。国外研究者用免疫酶联反应方法检测胃癌患者骨骼肌细胞中的肿瘤坏死因子 ,并用Ｃｌａｍｐ技术测定患者胰岛素抵抗程度 ,发现外周组织胰岛素抵抗程度上升者伴有骨骼肌细胞中肿瘤坏死因子显著提高 ,提示癌症患者周边组织胰岛素抵抗的存在部分归因于肿瘤坏死因子信使核糖核酸。国外学者对其作用机制研究发现 ,肿瘤坏死因子对胰岛素信号系统具有“干扰”作用。人们还发现 ,在分子水平上 ,肿瘤坏死因子能诱导胰岛素抵抗Ｓ- 1丝氨酸残基位点的磷酸化 ,使之变构为胰岛素受体酪氨酸激酶的抑制性物质 ,而阻遏胰岛素信号的传导。

　　胰岛素抵抗研究对恶性肿瘤的临床意义

　　目前 ,尽管人们认为恶性肿瘤合并胰岛素抵抗在起因上是多因素的 ,其间许多观点尚不一致 ,机理也不能完全解释清楚 ,它们之间的作用仍需深入研究。但已公认 ,恶性肿瘤患者存在胰岛素抵抗 ,而胰岛素抵抗是恶性肿瘤形成、发病的一个相关因素。因此 ,在我们认识到胰岛素与肿瘤的关系后 ,即可指导患者通过改善生活习惯 ,如低脂高纤维饮食、加强锻炼、减肥、戒烟等养生方法改善胰岛素敏感性 ,达到预防肿瘤的效果。此外 ,我们还可通过了解患者的胰岛素抵抗情况 ,在恶性肿瘤的预测、恶性肿瘤治疗后复发的监测、恶性肿瘤切除术治疗前后的营养补充等方面做进一步深入研究 ,以指导临床工作。