肿瘤治疗不仅对肿瘤细胞、而且于正常细胞亦会产生细胞毒作用 ,故其通常副作用频繁。当然 ,随着人们对肿瘤发病机制的深入了解 ,未来肿瘤治疗的选择性必将趋于提高 ,但目前如何预防或减少肿瘤治疗时对正常组织的毒性仍是临床面临并必须解决的一大实际问题。已知减少或预防肿瘤治疗所致毒性的途径包括 :改变用药周期和给药途径 ;应用药物载体或类似物、前体药物 ;应用生长因子提高造血前驱及干细胞数的恢复速度 ;应用救援剂或细胞保护剂等。其中理想的细胞保护剂应只选择性地作用于正常细胞 ,即它能在不对肿瘤治疗疗效产生负面影响的前提下预防或至少显著减少肿瘤治疗的毒性 ,且其本身副作用最小。本文依据肿瘤治疗所致毒性的类型 ,就此类药物的研究进展作一概述。

　　心脏毒性防治剂

　　1.右丙亚胺 (d e x r a z o x a n e )

　　右丙亚胺减轻蒽环类药物治疗妇女乳腺癌和儿童软组织肉瘤患者时产生的心毒性已为许多临床试验所确认。在这些临床试验中 ,除其中一项试验外 ,其余均使用了标准剂量的阿霉素 (d o x o r u b i c i n );心毒性则以临床充血性心力衰竭、左心室射出功能或超声波心动描记仪测量的心脏收缩及心内肌活组织检查为评价参数。结果发现 ,右丙亚胺以右丙亚胺 :阿霉素为 20∶ 1或 10∶ 1剂量用药后 ,阿霉素对患者的心毒性均告减轻 :加用右丙亚胺可使患者发生任何心脏事件和临床充血性心力衰竭的风险分别较之不用此药者减少 2～ 3和 8～ 10倍。

　　右丙亚胺还能使患者耐受更高累积剂量的阿霉素治疗。有关研究表明 ,尽管自阿霉素剂量水平 300m g /m ~2起 ,加用右丙亚胺者的左心室射出功能亦会逐渐下降 ,但下降速度明显低于不用此药者 ,即 :右丙亚胺对患者接受阿霉素累积剂量超过 300m g /m ~2治疗者仍具心脏保护作用 ,这些患者发生心脏事件的风险较不用此药者低 3. 5倍。右丙亚胺以右丙亚胺∶表柔比星为 10∶ 1的剂量比合并高剂量表柔比星的心脏保护作用也已经临床试验所证实。右丙亚胺对接受含阿霉素化疗方案治疗的儿童患者亦是有益的。

　　实验表明右丙亚胺是一安全、有效的心脏保护剂。但右丙亚胺要真正成为蒽环类抗肿瘤药物的标准伍用药物 ,则仍须先行澄清以下四个问题 :(1)进行大规模随机试验并作长期随访以确定右丙亚胺能否预防或减轻慢性、迟发性的心毒性。此问题时接受蒽环类药物治疗的儿童肿瘤患者尤为重要 ,因为这些患者的生存率 >50%,但是其中多数发生迟发性心毒性。 (2)已有证据显示右丙亚胺可通过提高阿霉素或表柔比星的全身清除率而降低它们的A U C ,进而有可能在减轻这些药物心毒性的同时亦削弱它们的抗肿瘤作用 ,迄今仅一项对乳腺癌患者的研究显示阿霉素加右丙亚胺的临床响应率低于单用阿霉素者 (但两组患者间的生存率没有差异 ),其余研究均未见右丙亚胺可致蒽环类药物有效率降低。右丙亚胺是否干扰蒽环类药物的作用仍有待最后确认。 (3)右丙亚胺亦有自身毒性 ,它在剂量 >1000m g /m ~2时能够引起中等程度的骨髓毒性并致患者产生化学静脉炎。另 ,其长期副作用也还不明了。 (4)蒽环类药物临床上通常是与其它药物如烷化剂、米托蒽醌 (m i t o xa n t r o n e )等合并用药的 ,但迄今尚无有关右丙亚胺在这些含高剂量蒽环类药物化疗方案中作用的研究。

　　2.其它药物

　　氨磷汀 (a m i f o s t i n e )和一些类黄酮化合物也具有潜在的心脏保护作用。其中氨磷汀已经新鲜大鼠心肌细胞培养和小鼠实验证实可迅速富集于心脏组织 ,进而通过清除氧自由基而减轻阿霉素引起的心毒性。另外 ,与右丙亚胺比较 ,上述实验也表明氨磷汀不仅不会减少蒽环类药物的全身暴露 ,甚至还能提高它们的稳态血浆浓度及其 A U C。这些发现提示氨磷汀值得在接受蒽环类药物、至少是接受高剂量蒽环类药物治疗的患者中进行研究。

　　单羟乙基芦丁 (m o n o h y d r o x - y e t h y l r u t o s i d e )也已在体外

　　及阿霉素给药小鼠中进行了研究。结果发现 ,以 S T间期和组织学研究测定的阿霉素心毒性被减轻到与接受右丙亚胺者相当的水平。单羟乙基芦丁不影响阿霉素的抗肿瘤作用 ,且动物接受其高剂量给药亦未显示毒性 ,现该药正在接受蒽环类药物治疗患者中评价它的心脏保护作用。

　　神经毒性保护剂

　　1.促肾上腺皮质激素类似物

　　促肾上腺皮质激素类似物 (A C T H 4- 9、 O r g - 2766)已在大鼠中显现可预防顺铂 (c i s p l a t i n )和紫杉醇 (p a c l i t a x e l )引起的外周神经病。在人中 , O r g - 2766也已以不同剂量 (通常为皮下注射 2m g或 2m g /m 2)试用于给药顺铂或长春碱类药物之前或之后。一项小型研究提示 O r g - 2766对接受长春碱类药物治疗的淋巴瘤患者具有神经保护作用 ,但迄今尚未进行并用紫杉醇和 O r g - 2766的临床研究。另两项随机试验显示 O r g - 2766可减轻接受顺铂治疗卵巢癌或睾丸癌患者的神经毒性如颤动感觉阈和外周感觉障碍等。遗憾的是 ,这些结果未能在随后进行的两项较大规模的接受相似顺铂方案治疗的卵巢癌患者中得到重现 ,故导致有关 O r g - 2766的进一步临床研究处于停顿状态。

　　2.谷胱甘肽 (g l u t a t h i o n e )

　　经测定感觉神经传导速率发现 ,谷胱甘肽对大鼠模型具有预防顺铂所致神经病的作用。在最近进行的三项随机试验中 ,接受以顺铂为主化疗方案治疗的进行性胃癌或卵巢癌患者经在接受顺铂前加或不加用谷胱甘肽 1. 5m g /m 2(其中一项试验采用了 4天后重复给药1次谷胱甘肽 )后 ,结果以临床症状、感觉神经传导和 V P T作为参数评价显示 ,所有加用谷胱甘肽者的神经毒性均得到明显减轻 ,且顺铂的抗肿瘤作用未发生改变。

　　3.氨磷汀

　　两项使用神经节细胞培养的实验室研究证实 ,氨磷汀能够预防顺铂引起的神经病。这一发现也已为随后进行的两项随机临床试验所确认。其中第一项试验以卵巢癌患者为对象 ,这些患者共接受了 6个疗程的顺铂 100m g /m 2加环磷酰胺 (c y - c l o p h o s p h a mi d e )1000m g /m 2、再加或不加用氨磷汀 9 10m g /m 2的治疗 ,结果显示自第 5个疗程起氨磷汀组的外周神经病临床发生率或神经学功能下降明显减少。第二项试验以接受顺铂 70m g /m 2/周× 6周再加或不加用氨磷汀 740m g /m 2治疗的头颈部肿瘤患者为对象 ,结果经 V P T测定证实氨磷汀具有神经保护作用 ,尽管其保护作用未能在临床症状方面得到体现。在另一项使用紫杉醇 >310m g /m 2并用氨磷汀 9 10m g /m2的Ⅱ期临床研究中发现 ,患者产生的神经毒性较预期的低 ,从而提示氨磷汀对紫杉醇引起的神经毒性亦具保护作用。由于紫杉醇和顺铂属常用化疗药物 ,故现已在进一步研究氨磷汀对这些药物所致神经毒性的预防作用。

　　4.其它药物

　　临床前数据提示神经生长因子 (N G F )能够预防顺铂引起的神经毒性 ,故有必要对此进行临床研究。另 ,最近也有报告称亚甲基蓝能够用来预防或逆转异环磷酰胺 (i f o s -f a m i d e )引起的脑病 ,所以亦值得作进一步研究。