当前肿瘤治疗已有长足的发展 ,但是 ,绝大多数肿瘤的治疗效果仍不满意。即使对病理类型相同的肿瘤 ,同一治疗方案对不同病人的效果也可能不同 ,预后也不一样。长期以来 ,肿瘤的预后主要依靠临床分期 ,根据肿瘤大小、浸润范围、深度、淋巴结转移数 ,以及远处转移情况来作判断。但这些因素只能评价群体病人 ,并不能科学地预测个体病人的转归。目前的内、外科治疗 ,也只能改变部分病人的预后。许多病人虽然经过毒性强度较大的系统治疗 ,但仍难见到近期疗效和远期生存的改善。因此 ,寻找有效的肿瘤生物标志来预测肿瘤的治疗效果、毒副反应和预后 ,开展肿瘤的个体化治疗 ,一直是肿瘤生物学家和临床肿瘤学家努力的方向。在这方面本届年会上有些突破性的进展 ,现综述如下。

　　药物遗传学是研究肿瘤基因的先天遗传变异对药物治疗效果和毒性反应的影响的一门学科。其目的是通过解释肿瘤的遗传差异与疗效和毒性的关系 ,为肿瘤治疗的个体化和新药研发服务。随着分子生物学的发展 ,今天的药物遗传学 ,通过分析个体肿瘤的遗传学构成 ,已经能部分预测化疗和内分泌治疗的效果和可能带来的毒副作用 ,以及病人的生活质量。比利时布鲁塞尔ＪｕｌｅｓＢｏｒｄｅｔ学院胃肠道临床研究系主任Ｂｌｅｉｂｅｒｇ认为 ,这种根据个体肿瘤遗传学方式的不同来决定肿瘤治疗方案的方法 ,对决定病人应选择何种治疗可能带来多大的毒副作用 ,将起到重要的作用。

　　可预测药物治疗的疗效

　　化疗

　　胸苷酸合成酶 (ＴＳ)是 5-氟尿嘧啶 ( 5-ＦＵ )类药物作用的靶酶。ＴＳ在肿瘤的 5-ＦＵ类药物耐药中起重要作用。研究认为 ,ＴＳＥＲ   3重复区的存在 ,使其ＲＮＡ的表达水平比ＴＳＥＲ   2重复区提高 2.6倍。一项以 5-ＦＵ治疗 50例晚期大肠癌病人的研究发现 ,具有ＴＳＥＲ   2/ＴＳＥＲ   2的肿瘤 ,其疗效明显优于具有ＴＳＥＲ   2/ＴＳＥＲ  3或ＴＳＥＲ   3/ＴＳＥＲ   3的肿瘤。此研究说明 5-ＦＵ类药物的疗效 ,能部分通过ＴＳＥＲ的多态性分析来预测。目前还有研究发现 ,具有至少一个ＴＳＥＲ   2等位基因的直肠癌 ,术前化疗降低分期的概率从 22%提高到 66% ,并且病人 3年生存率从 41%提高到 81%。因此 ,研究者认为 ,ＴＳＥＲ表型对判断直肠癌术后 5-ＦＵ辅助化疗的价值也具有重要意义。

　　紫杉醇是治疗多种实体肿瘤确有疗效的化疗药物。β -微管蛋白突变是导致紫杉类药物抗药的重要原因。一项研究分析了编码紫杉醇和ＧＴＰ结合区的β -微管蛋白基因的序列 ,结果显示 ,49例Ⅲｂ期或Ⅳ期非小细胞肺癌病人中 ,16例具有 β -微管蛋白突变。其中有突变的肿瘤均对紫杉醇为主的化疗无效 ,而无突变的肿瘤有 39 .4%的有效率。另外 ,β -微管蛋白突变肿瘤病人的中位生存期仅 3个月 ,而无突变者为 10个月。

　　内分泌治疗

　　哈佛大学Ｓｇｒｏｉ的研究发现 ,乳腺癌的ＨＯＸＢＢ和ＩＬ17ＢＲ基因能可靠预测三苯氧胺的疗效。他们同时还发现 ,初诊乳腺癌ＨＯＸＢＢ/ＩＬ 17ＢＲ比例升高的病人 ,其 5年内远处转移率增加 9倍。西班牙Ｌｉ -ｏｖｅｒａｓ的研究则发现 ,来曲唑在治疗ＥＲ阳性的转移性乳腺癌时 ,如果肿瘤在ＣＹＰ19芳香化酶基因上 ,其 3’ＵＴＲ单核苷酸存在多态性 ,则来曲唑的治疗效果能明显提高。

　　肿瘤靶向治疗

　　针对新近出现的表皮生长因子受体 (ＥＧＦＲ)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的研究也令人鼓舞。吉非替尼是靶向作用于ＥＧＦＲ的药物。从理论上说 ,ＥＧＦＲ的表达水平与其疗效应密切相关 ;但临床实际情况是 ,吉非替尼的疗效与ＥＧＦＲ表达水平无明显的相关性。

　　吉非替尼对晚期非小细胞肺癌的有效率不高 ,在西方人种中约为 15% ,但亚洲日本人可高达 30%。最近的肿瘤特异性遗传学实验研究 ,揭示了其中的奥秘。麻省总医院Ｌｙｎｃｈ的研究小组对 17例肿瘤病人ＥＧＦＲ基因的分析发现 ,ＥＧＦＲ基因突变能准确预测吉非替尼的疗效。他们发现 ,在 9例吉非替尼治疗有效的肿瘤病人中 ,8例具有ＥＧＦＲ基因突变 ,而 7例无效者中 ,无一有此基因突变。同期 ,Ｄａｎａ -Ｆａｒｂｅｒ肿瘤研究所Ｍｅｙｅｒｓｏｎ领导的研究小组则证实 ,ＥＧＦＲ基因突变在日本肺癌病人中的发生率为 15/58,而在美国病人中仅为 1/61。

　　从而解释了吉非替尼治疗日本人的疗效高于西方人的原因。他们对 9例非小细胞肺癌病人的肿瘤组织的ＥＧＦＲ基因进行分析发现 ,5例吉非替尼有效病人的ＥＧＦＲ均有突变 ;而 4例无效者的ＥＧＦＲ均无突变。

　　可预测化疗引起的毒性和病人的生活质量

　　一些研究还表明 ,通过对某些基因的检测和基因多态性的分析 ,不但能预测药物治疗肿瘤的疗效 ,可能还对预测药物毒性大小以及判断肿瘤病人的生活质量有帮助。研究证实 ,二氢吡啶还原酶 (ＤＰＤ)基因 ,是 5-ＦＵ类药物代谢所必须的。先天性ＤＰＤ基因缺乏的病人 ,接受 5-ＦＵ治疗后 ,将会因 5-ＦＵ的毒性而死亡。哈佛大学Ｓｕｋ的研究发现 ,具有ＥＲＣＣ1809 2Ａ等位基因的非小细胞肺癌病人 ,在接受同步放疗 +铂类药物化疗时 ,Ⅲ和Ⅳ度胃肠道毒性增加 2倍以上 ,他们推测 ,这可能是因为具有ＥＲＣＣ1基因变异的病人 ,其正常胃肠组织ＤＮＡ损伤后难以有效修复所致。梅奥医院Ｓｌｏａｎ比较了遗传有变异和无变异的大肠癌病人的生活质量。他们发现 ,ＤＰＹＤ   5和ＴＹＭＳＴＳＥＲ基因的变异与生活质量相关。具有上述二个变异形式的病人 ,更易出现忧伤、乏力和阳性的病容外观。

　　总之 ,药物遗传学的发展 ,使肿瘤治疗正朝着根据基因组成的变化来决定治疗方案的方向迈进。相信今后的肿瘤治疗 ,将逐步依靠药物遗传学的分析结果作指导 ,实现真正意义上的肿瘤治疗的个体化。