恶性肿瘤的侵袭性生长、转移都依赖于肿瘤血管的生成 ,能够抑制血管生成就能有效地抑制肿瘤的生长。但肿瘤血管的生成又是一个极为复杂的过程 ,受着多种因子的调节 ,如酸性成纤维细胞生长因子 (ａＦＧＦ)、碱性成纤维细胞生长因子 (ｂＦＧＦ )、血管内皮成生长因子(ＶＥＧＦ)及表皮细胞生长因子 (ＥＧＦ)。在肿瘤组织生长过程中 ,ＶＥＧＦ起着最重要的作用。

　　ＶＥＧＦ是迄今发现最重要的血管生成因子之一 ,其家族成员包括胎盘源性生长因子(ＰＩＧＦ)、ＶＥＧＦ -Ａ、ＶＥＦＧ -Ｂ、ＶＥＧＦ -Ｃ、ＶＥＧＦ-Ｄ等 ,均为二聚体糖蛋白类。ＶＥＧＦ亚型很多 ,但其中的ＶＥＧＦ121、ＶＥＧＦ165和ＶＥＧＦ189等与血管生成关系较为密切。在血管内皮细胞、肿瘤细胞、某些炎性细胞和间质细胞均有ＶＥＧＦ的表达 ,但在各组织间 ,ＶＥＧＦ的表达水平差异较大 ,在非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌和胃癌均呈高表达。

　　在肿瘤组织细胞及肿瘤血管内皮的表面分布着血管内皮细胞生长因子受体 (ＶＥＧＦＲ),主要有ＶＥＧＦＲ - 1(Ｆｌｔ - 1)、ＶＥＧＦＲ - 2(ＫＤＲ/Ｆｌｋ - 1)和ＶＥＧＦＲ - 3(Ｆｌｔ - 4),均属酪氨酸激酶。ＶＥＧＦＲ - 1主要分布于肿瘤血管内皮的表面 ,与ＶＥＧＦ结合后发生自身磷酸化系列反应 ,介导细胞间信息传递等 ,促进血管生成并调节微血管的量 ;ＶＥＧ -ＦＲ - 2为ＶＥＧＦ的主要功能受体 ,分布于血管内皮和原发肿瘤细胞的表面 ,参与调节血管的生成。

　　抗肿瘤血管形成的治疗主要是要阻止肿瘤血管的形成 ,其阻止肿瘤血管形成的过程为 :(1 )肿瘤组织释放血管生成刺激因子 ;(2)血管周围细胞外基质重塑 ,基膜降解 ;(3)内皮细胞增殖、迁移 ;(4)新生血管形成。

　　近 20多年来 ,已有人对许多抗肿瘤血管生成物质进行了研究 ,部分已进行的临床研究 ,如血管抑素 (ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ)、内皮抑素 (ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ)、ＣＭ 101(一种Ｂ族球菌多糖毒素 )、ＴＮＰ - 470(ＡＧＭ - 1470、烟曲霉醇 )、沙利度胺 (ｔｈａｌｉｄｏ ｍｉｄｅ)、血小板因子 - 4、白介素 - 12、基质金属蛋白酶抑制剂 [包括ＢＢ9 4(ｂａｔｉｍａｓｔａｔ)、ＢＢ2516(ｍａｒｉｍａｓｔａｔ)]以及苏拉明等。但由于很多均为利用肝素或激素的结合抑制血管刺激因子受体的结合及抗生素类 ,它们存在着由于大量消耗肝素 ,易引起瘤内出血的危险及体内半衰期短等缺点 ,不宜在临床广泛应用。近年来 ,对以肿瘤自身与血管形成有关的正负调控因子为主导的生物靶点治疗进展较快 ,如ＶＥＧＦ及ＶＥＧＦＲ类发展迅速 ,其特点为毒副作用小、特异性强。

　　在以ＶＥＧＦ和ＶＥＧＦＲ为靶点的治疗上 ,主要有以下几个环节 :(1)利用反义核酸或生长因子抑制血管生成促进因子的表达 ,如ＶＥＧＦ反义寡核甘酸ＡＳ - 1和ＡＳ - 3;(2)封闭ＶＥＧＦ和ＶＥＧＦＲ ,应用抗ＶＥＧＦ及其抗体的单克隆抗体封闭已分泌的ＶＥＧＦ和ＶＥＧＦＲ ,阻断ＶＥＧＦ诱发的内皮细胞信号传导 ,如抗ＶＥＧＦＲ单抗ＭＶ833;(3)阻断ＶＥＧＦ作用后的信号传导通路 ,如羟基氨基咪唑 (ＣＡＩ)对配体受体依赖性Ｃａ(+ + )内流有阻滞作用 ;(4)根据ＶＥＧＦ/ＶＥＧＦＲ特异性高的特性 ,在ＶＥＧＦ/ＶＥＧＦＲ上交联抗癌药物、毒素及放射性核素等。近年来临床上试用的主要为ＳＵ5416和ＳＵ6668。

　　ＳＵ5416是一种ＶＥＧＦＲＦｌｋ - 1/ＫＤＲ酪氨酸激酶的抑制物。体外试验中 ,它可抑制依赖于ＶＥＧＦ刺激的血管内皮细胞的增殖 ,而对肿瘤细胞无作用。临床试验结果表明 ,它对肝癌和非小细胞肺癌及脑胶质瘤有较好疗效 ,可用于防止肿瘤复发。

　　ＳＵ 6668可以阻断ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ和血小板源生成因子 (ＰＤＧＦ)受体 ,从而阻断血管生成因子的合成和释放 ,并起拮抗作用。临床试验表明对非小细胞肺癌有较好的疗效。

　　抗血管生成剂的出现为现代临床肿瘤学开辟了一条崭新的治疗方法。从现有的研究表明 ,它能有效地抑制肿瘤的生长和转移 ,且不易产生耐药性 ,与目前的放疗、化疗联合使用 ,可能达到增效 ,并减轻放、化疗的不良反应。但任何事物都具有其两面性 ,都具有一定的复杂性和不完善之处 ,抗血管抑制剂同样如此。如它只能抑制肿瘤的生长与转移 ,并不能达到消灭肿瘤细胞的目的 ,停药后肿瘤仍可恢复生长。另外 ,不同肿瘤血管也存在着依赖血管生成程度的差异。总之 ,肿瘤生长是一个非常复杂的过程 ,现在我们所讨论的肿瘤血管生成治疗只是肿瘤临床治疗中的冰山一角 ,但我们希望通过这一角 ,将能看到冰山的内部及其全貌。

作者：未知 文章来源：不详 更新时间：2006-11-9