美国Ｇｅｒｏｎ和ＭｅｍｏｒｉａｌＳｌｏａｎＫｅｔｔｅｒｉｎｇ肿瘤中心近日公布了端粒酶抑制剂ＧＲＮ163治疗肿瘤的临床前实验数据。该项研究显示 :ＧＲＮ163在治疗小鼠的人类骨髓瘤和淋巴瘤时显示出抗肿瘤活性。体内实验数据进一步证明了端粒酶抑制剂具有潜在的肿瘤治疗作用。

　　Ｇｅｒｏｎ公司 6月 13日公布了端粒酶抑制剂ＧＲＮ163治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤的两项最新临床前实验数据。其体外和体内的相关研究是在ＭｅｍｏｒｉａｌＳｌｏａｎＫｅｔｔｅｒｉｎｇ肿瘤中心进行的。在意大利佛罗伦萨举行的欧洲血液病学协会第七届年会上曾公布了这部分实验结果。这些研究以及其它的临床前实验结果显示 :ＧＲＮ163对 13种不同类型的肿瘤表现出重要的抗肿瘤活性 ,具有独特的治疗作用。Ｇｅｒｏｎ公司的抗肿瘤复合物ＧＲＮ163是一种端粒酶抑制剂 ,在临床前体内和体外实验中都显示出了它的安全性和强大的治疗作用。

　　ＭｅｍｏｒｉａｌＳｌｏａｎＫｅｔｔｅｒｉｎｇ肿瘤中心报告了该药物治疗人类淋巴瘤和骨髓瘤──两种血液系统肿瘤的体内和体外实验数据。体外实验显示 ,ＧＲＮ163可以有效地抑制肿瘤细胞的端粒酶活性 ,从而引发肿瘤细胞的凋亡。在动物实验中 ,他们将人类肿瘤细胞移植入免疫缺陷型小鼠体内 ,一组小鼠注射ＧＲＮ163进行治疗 ,另一组则作为对照组 ,结果ＧＲＮ163表现出了一定的治疗作用 ,在短期内可以抑制这两种肿瘤的生长。

　　Ｇｅｒｏｎ公司公布了下一步的开发计划和临床试验前景。他们打算在 2003年初开始ＧＲＮ163的人类临床试验。

　　抑制端粒酶阻止肿瘤生长

　　这种安全有效的端粒酶抑制剂可以被用来治疗所有类型的肿瘤。由遗传突变造成的肿瘤细胞难以控制的生长繁殖 ,最终可导致死亡。几乎所有的肿瘤都依赖于端粒酶使这种毫无节制的生长延续下去。因为肿瘤细胞的端粒会由于细胞的不断分裂而缩短 ,最终造成细胞的死亡 ,端粒酶正是维持端粒长度的一种酶。如果ＧＲＮ163能够有效地抑制端粒酶的活性 ,它便能抑制肿瘤的生长 ,并最终使肿瘤细胞死亡。在人体内 ,细胞分裂的次数是由遗传决定的。在正常的生命历程中 ,根据细胞类型的不同 ,一般分裂次数在 60～ 100次之间。

　　端粒位于染色体的尾端 ,像鞋带尾端的塑料头一样 ,可以防止染色体的降解和与不同染色体的融合。端粒的序列一般为“ＴＴＡＧＧＧ” ,在染色体尾端重复多次。正常细胞每分裂一次 ,端粒便缩小一点 ,当端粒缩短到一定的程度时 ,细胞便停止分裂进入衰老期。

　　对大多数肿瘤来说 ,它们都具有在体内快速生长、分裂、代谢的特点 ,因此 ,肿瘤细胞必须保证端粒在细胞分裂中不会逐渐缩短。肿瘤细胞正是通过激活端粒酶活性做到这一点的。端粒酶由两部分组成 :端粒酶ＲＮＡ(ｈＴＲ)和端粒酶反转录酶 (ｈＴＥＲＴ)。

　　端粒酶可以维持或增加端粒序列的长度 ,因此可以增加细胞分裂的次数。在正常的细胞或组织里 ,端粒酶是不存在或没有活性的 ,只有在肿瘤演进期它才被激活。端粒酶使端粒延长 ,从而保证了肿瘤细胞不断的分裂和生长。如果能够抑制肿瘤细胞端粒酶的活性 ,那么这些肿瘤细胞就会因为端粒缩短而停止生长以至死亡。因为各种肿瘤细胞都依赖于端粒酶 ,而大部分正常细胞则不需要这种酶 ,因此端粒酶抑制剂治疗各种肿瘤是安全有效的。

　　拮抗模板抑制端粒合成

　　ＧＲＮ163是一种短的经硫代磷酸醯胺修饰的寡核苷酸药物 ,它可以抑制端粒酶的活性 ,是一种端粒酶模板拮抗剂。

　　寡核苷酸是单核苷酸的单链聚合物 ,它可以针对各种ＲＮＡ制成互补链 ,作为探针或针对特定靶位发挥治疗作用。大多数治疗性寡核苷酸片段长度在 18- 30个核苷酸之间 ,他们作为反义分子与信使ＲＮＡ结合 ,促其降解 ,由此阻断特定蛋白质的合成。

　　ＧＲＮ163并不是通过这种机制发挥作用的 ,相反 ,它结合在ｈＴＲ的活性区 ,并且阻断ｈＴＥＲＴ的催化活性 ,因此它属于那种经典的酶抑制剂。ｈＴＲ的活性位点是它与端粒ＴＴＡＧＧＧＤＮＡ互补的模板区。ｈＴＥＲＴ利用该模板区去合成端粒。通过结合ｈＴＲ的模板区 ,ＧＲＮ163阻断了端粒酶的催化活性。

　　Ｇｅｒｏｎ公司的科学家设计的ＧＲＮ163较早期的寡核苷酸药物有一系列的优点。该复合物中的硫代磷酸醯胺提高了细胞对该物质的摄取能力 ,在细胞内不易降解 ,而且与端粒酶的结合也更牢固。ＧＲＮ163可以在极低的药物浓度下对纯化的端粒酶产生抑制作用。这提示 :该药物将与其它抗癌治疗不同 ,其对正常端粒酶阴性的组织将不会产生或只产生很少的副作用。ＧＲＮ163是一种直接作用于端粒酶的分子药物 ,它比大多数反义核苷酸治疗中应用的分子更短。事实上 ,ＧＲＮ163只有 13个核苷酸大小 ,分子量约 4000道尔顿。

　　临床开发针对多种肿瘤

　　Ｇｅｒｏｎ公司期望在 2002年第四季度完成该药物的临床前毒性研究 ,并向ＦＤＡ申请进行Ⅰ期临床试验。经ＦＤＡ批准后 ,他们将在两个以上的肿瘤中心开始Ⅰ期临床试验 ,试验将主要针对神经胶质瘤。Ｇｅｒｏｎ公司希望在 2003年初能开始试验的遴选工作。

　　在Ⅰ期临床试验展开的同时 ,Ｇｅｒｏｎ公司还打算开发一种经修饰的ＧＲＮ 163药物 ,以期在其它非脑肿瘤的治疗中取得更好的生物利用度。Ｇｅｒｏｎ公司将利用这两个版本的ＧＲＮ163在包括肝癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤和骨髓瘤等疾病的动物模型中进行药物对比实验。

　　Ｇｅｒｏｎ公司及其合作伙伴已经对前列腺癌动物模型进行了ＧＲＮ163的静脉和腹膜注射疗效实验 ,结果有望在今年晚些时候公布。如果这些临床前实验成功的话 ,Ｇｅｒｏｎ公司希望能够继神经胶质瘤后 ,针对不同的人类肿瘤做更多的临床试验。