在正常生理条件下 ,人体血管内皮细胞的倍增时间约为 1年。人体只有在较特殊的环境下才会发生血管生成 ,例如创伤愈合 ,胎儿和胚胎的发育 ,黄体、子宫内膜和胎盘的形成等。这些类型的血管生成常受某些因素调控 ,并且是间断性的。而持续的和不受调节控制的血管生成则出现于大量病态、肿瘤转移和内皮细胞的异常生长中 ,这种血管生成速度十分迅速 ,例如实体瘤组织中血管内皮细胞的倍增时间仅 4天。血管是肿瘤生长的“粮草” ,又是肿瘤细胞的温床 ,血管的“疯长”支持和帮助了肿瘤的疯长 ,也为肿瘤细胞转移和扩散提供了前提。
血管疯长是病态
美国哈佛医学院福克曼博士做过这样一个实验 ,他把癌细胞注入抽干了血液的甲状腺 ,结果细小的黑色素瘤一直只有笔尖大小 ,不见增长。他又把肿瘤与血管接通 ,肿瘤在 10～15天内增大了 100多倍。由此 ,他提出假设 ,肿瘤生长必须依赖于血管的生成。为了支持和证明这一假设 ,世界各国科学家进行了广泛的研究。他们发现 ,当直径很小的微小转移灶内的癌细胞处于无血管生成时 ,虽然癌细胞的增殖速度与原发病灶的癌细胞增殖速度可以相近 ,但由于尚无血管生成 ,癌细胞仍长期处于休眠状态。正是因为转移灶内的癌细胞在缺乏毛细血管提供的营养而处于“饥饿”状态下 ,所以癌细胞的凋亡速度非常快 ,凋亡与癌细胞的增殖处于相对平衡状态 ,使微小转移灶处于潜伏期而不增长。但是 ,一旦肿瘤血管系统在转移灶内形成 ,癌灶则进入血管期 ,由于新的血管生成提供给癌细胞以足够的营养 ,癌细胞的凋亡速率明显下降 ,使癌细胞的凋亡和增殖之间的平衡被破坏 ,这时癌细胞疯长 ,形成危害。
抑制血管阻“粮道
”目前认为 ,癌细胞能分泌大量促进血管生长的许多血管生长因子 ,使肿瘤形成新的血管而快速生长 ,而血管内皮细胞也可分泌血管生长因子促使血管内皮细胞自身乃至肿瘤细胞的增殖。由此可得出这样的结论 ,毛细血管如果没有血管生长因子诱导不会同肿瘤连接 ,肿瘤如果没有血管生长和得不到源源不断的血液供应就只能处于休眠状态。所以 ,利用血管生成抑制剂特异性地抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和活性 ,可抑制肿瘤的生长和转移而不影响其他正常细胞。
这种抗血管生成疗法──“饿死疗法”可以对肿瘤细胞进行干预 ,从而防止肿瘤分泌血管生长因子 ,阻止发出诱导血管生成的分子信号。
这一疗法还有助于阻止癌细胞的转移。这是因为血管不是单行道 ,它除了为肿瘤提供氧和营养以外 ,还为癌细胞提供“播散”的路径。即癌细胞离开原发病灶后 ,进入血液循环系统 ,并在远离肿瘤的部位定居下来 ,安家落户形成微小转移灶。没有血管 ,原发肿瘤无法生长 ,也就没有了转移的路径 ,因此“饿死”疗法还能抑制肿瘤的血道转移。
世界各国正对众多血管生成抑制剂进行广泛研究 ,目前许多血管生成抑制剂在进行Ⅰ～Ⅲ期临床试验研究 ,例如血管抑素、内皮抑素、烟曲霉素类似物及金属蛋白酶抑制因子和尿激酶、白介素 - 12、血小板因子 4等 20多种。
“断癌血路”有新招
目前最有希望并且影响最大的是内皮抑素 ,美国专家福克曼已成功地用此治愈了一批“癌鼠”。福克曼使用的方法是设法阻断正在形成中的肿瘤血管供血功能。美国科学家新发现两种肿瘤血管形成所需的基因 I D 1和 I D 3,通过在实验鼠身上的研究表明 ,消除这两种基因的活性可抑制肿瘤血管形成 ,切断肿瘤营养供应 ,因而大大增加鼠的抗癌能力。
我们从人的肝脏 , c N D A基因文库中筛选克隆得到了人体内皮抑素基因 ,并将人体内皮抑素基因转导入人体内一种不产生内外毒素的生理菌──双歧杆菌中 ,制备成转基因口服制剂。这种制剂既有调节胃肠道功能和提高免疫功能的作用 ,还有人体内皮抑素基因的作用,故更能有效地抑制快速异常增殖的血管内皮细胞的生长。人内皮抑素基因与美国报道的鼠内皮抑素基因有 83. 33%相似性 ,同样对移植于小鼠肺癌的“癌鼠”有十分明显的疗效。
人内皮抑素在人体内主要作用定位于肿瘤血管基底膜 ,具有特异性抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖生长作用。其与肿瘤细胞分泌的促血管生长因子相拮抗 ,从而达到阻止肿瘤血管生成 ,使肿瘤毛细血管生长萎缩 ,切断肿瘤营养供应的目的。此疗法可使肿瘤细胞凋亡速度加快、坏死及退化到最初的休眠状态 ,进而抑制肿瘤细胞转移而治疗癌症。由于人体内皮抑素基因对正常血管和正常细胞均不起作用 ,所以这种基因技术治疗癌症无毒副作用 ,经 300多例食管癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、骨癌等一些原发性或转移性癌的志愿患者口服 ,除了弥漫性转移和淋巴结转移后全身多处广泛转移的晚期癌症病人疗效较差外 ,其余均显示了抑癌效果。
“饥饿疗法”待完善
癌症发病因素十分复杂 ,不同的肿瘤有不同的发病原因 ,仅靠堵住血液通道想治愈所有的癌症仅是个美好的愿望。较现实的是将这种新的疗法同现有的手术、放疗、化疗和免疫疗法等其他治疗模式有机地结合起来 ,进行多靶攻击 ,才可以提高抗癌治疗的疗效。例如 ,手术前后用“饿死”疗法治疗有利于手术后减少复发转移的可能性 ,同化疗、放疗结合可以使攻击癌细胞和攻击癌血管同时进行 ,双管齐下有利于提高疗效。
