当前 ,生命科学研究领域中的调节细胞生长、增殖、分化和凋亡等一系列基本生命活动的细胞信号转导成为最热门的研究方向之一。今年的诺贝尔生理学或医学奖的三位得主就是在细胞凋亡研究中取得突破性成就而获此殊荣的。在这次科学年会的疾病相关基因研究分会场上 ,来自中国医学科学院医药生物技术研究所的邵荣光研究员在做“肿瘤细胞信号转导阻遏调控研究”专题报告中指出 ,抗肿瘤药物研究正在从传统的细胞毒药物向针对肿瘤发生机制的多环节进行作用的新药物发展 ,其中以细胞信号转导分子为靶点的抗癌药物研究是主要的发展方向之一。

　　信号转导失调是细胞癌变的本质

　　邵研究员介绍说 ,细胞信号转导调控细胞生长、繁殖、分化、衰老和凋亡等重大生命活动。细胞间的协调、细胞与环境的相互作用也是由信号转导来完成的。细胞增殖和凋亡的不平衡导致癌症等重大疾病的发生 ,细胞癌变的本质是细胞信号转导的失调。现在 ,分子肿瘤学的发展使人们认识到 ,癌变是因为调控细胞的分子信号从细胞表面向核内转导的过程中某些环节发生病变 ,使细胞失去正常调节而发生的。以这些病变环节为靶点的信号转导阻遏剂有望成为高效低毒的抗癌药物 ,因为从理论上它们可以区分癌细胞和正常细胞 ,干扰引起癌变的根本环节 ,起到选择性治疗作用。

　　邵研究员指出 ,与电信号传导类似 ,细胞信号转导也有其统一性和复杂性 :统一性体现于信号分子的功能和信号通路的一致 ,而复杂性在于不同信号通路之间相互联系而形成信号网络。但细胞信号转导的特殊复杂性还体现在 ,随着细胞种类和生理状态的不同 ,它们对同一信号的反应也不一致。细胞信号转导的多样性和重要性也成为后基因组学和功能基因组学研究的最重要方面。据了解 ,当前全球自然科学研究论文发表集中的三个研究领域分别是 :细胞信号转导、细胞凋亡和基因组与后基因组学研究。

　　四条特殊的信号转导途径在正常情况下 ,细胞增殖与死亡处于动态平衡中 ,这种平衡受到外环境和内在因子通过细胞信号转导分子传递的变化影响。如肿瘤细胞的原癌基因过度表达以及抑癌基因失活等使该平衡破坏 ,细胞无限增殖而形成肿瘤。阻断肿瘤相关基因的信号转导途径 ,能诱导细胞凋亡 ,抑制肿瘤生长。

　　Ｒａｓ基因的发现者 ,美国ＭＩＴ肿瘤研究中心的ＲｏｂｅｒｔＡ .Ｗｅｉｎｂｅｒｇ教授认为 ,有四条细胞信号转导途径的异常与肿瘤的发生有密切关系 ,它们包括ＴＧＦ -周期素途径、ｐ19 - ｐ53途径、端粒酶途径和Ｒａｓ-ＭＡＲＰ途径。这些信号转导途径既独立又相互影响 ,以这些信号转导途径中的分子为靶点可寻找新型特异性抗肿瘤药物。除此之外 ,还有其他一些信号转导途径与肿瘤的发生和发展有关。

　　邵研究员在报告中阐述了这四条途径。

　　ＴＧＦ - β及其相关生长因子 (如ＢＭＰ、Ａｃｔｉｖｉｎ等 )参与调节多种生命过程 ,影响多种细胞增殖、分化和凋亡。一方面 ,ＴＧＦ - β通过诱导细胞Ｇ1期的阻断而引起细胞周期的停止 ,从而抑制表皮细胞的增殖 ;另一方面 ,ＴＧＦ - β能诱导多种肿瘤细胞 ,如淋巴瘤、肝癌、多发性骨髓瘤细胞的凋亡。此外 ,ＴＧＦ - β还能刺激细胞外基质的产生而促进成纤维细胞的生长。近几年的研究表明 ,在肿瘤发展的不同阶段 ,ＴＧＦ -β会抑制或促进肿瘤的发展。

　　端粒酶的功能是把ＴＴＡＧＧＧ重复序列加到端粒上 ,以稳定人干细胞、生殖细胞和肿瘤细胞端粒的长度。端粒酶阴性细胞分裂时 ,往往会有一些端粒序列丢失。端粒缩短后 ,细胞进入不可逆的生长阻止状态 ,称为“复制衰老”。研究表明 ,端粒酶存在于大多数肿瘤细胞中 ,正常细胞将端粒酶限制在细胞核内一特定区域 ,只有在细胞分裂、ＤＮＡ端粒需要修补时 ,才释放出来。

　　现在的研究表明 ,在野生型角质化细胞中 ,ｒａｓ基因诱导细胞周期阻断 ,显示一些终止分化的特征。该基因通过激活 ｐ19 -ｐ53信号转导途径 ,抑制表皮细胞转化 ,从而导致皮肤癌的发生和其他癌症的发展。

　　信号转导的药物研究邵研究员介绍说 ,细胞信号转导分子是寻找新型抗肿瘤药物的重要切入点 ,当前研究较多的这些药物作用靶分子主要包括蛋白酪氨酸激酶、蛋白激酶Ｃ、磷脂酰肌醇激酶、丝裂原活化蛋白激酶、法尼基转移酶、细胞周期调控因子和核转录因子ＮＦ -κＢ等。通过对它们的调控 ,可以抑制肿瘤生长或提高其他抗癌药物的疗效 ,这些调控剂可作为新型特异性抗癌药物。

　　随着新世纪的来临 ,分子靶点药物的研究逐渐深入 ,细胞信号转导的某些突破性研究成果使得特异性抗癌新药的开发成为可能 ,且已经有许多品种进入临床研究 ,并取得可喜的疗效。其中最突出的是酪氨酸激酶抑制剂的研究。前不久获得美国ＦＤＡ特批的酪氨酸激酶抑制剂Ｇｌｅｅｖｅｃ已成功应用于治疗慢性粒细胞性白血病。据悉 ,这是目前惟一能特异杀伤癌细胞的药物 ,它的研究完全基于对细胞凋亡的信号转导的基础研究。而针对其他主要的细胞信号转导分子的药物研究均还处于临床期或临床前期。另外 ,以 ｐ53为靶点的肿瘤基因治疗也是研究的热点之一。临床前研究表明 ,腺病毒转染 ｐ53基因 ,能抑制小鼠肿瘤生长 ,诱导肿瘤细胞凋亡 ,与化疗药物顺铂合用能增强疗效 ,而且不影响成纤维细胞的生长。

　　邵研究员提醒 ,临床应用细胞信号转导治疗药物要注意 ,其抗肿瘤谱不同 ,对不同肿瘤治疗效果不同。他表示 ,功能基因组学和蛋白质组学的展开 ,必将发现特异性更高的细胞信号转导分子靶点 ,使得抗肿瘤细胞信号转导药物的研究快速发展 ,最终达到治愈肿瘤的目的。