单克隆抗体 (ＭｃＡｂ ,简称单抗 )通过特殊的识别系统辨别出肿瘤细胞致命的信息 ,识别它们特异的靶 :肿瘤组织表面的蛋白结构。这种选择性地摧毁肿瘤细胞而健康细胞基本不受影响的靶向治疗 ,为肿瘤患者的治疗带来了希望。近年来 ,被称为“魔弹”的单抗已经成为肿瘤靶向治疗的研究热点之一 ,它的每一个研究进展都牵动着临床医生和患者的关注目光。

　　杂交瘤技术的结晶

　　19 74年 ,英国剑桥大学的德国籍科学家ＧｅｏｒｇｅｓＫｏｈｌｅｒ博士和他的阿根廷同事ＣｅｓａｒＭｉｌｓｔｅｉｎ博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞 (ＳＲＢＣ)免疫的小鼠脾细胞 (Ｂ淋巴细胞 )在体外进行两种细胞融合 ,结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外培养条件下生长繁殖 ,又能分泌抗ＳＲＢＣ抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤(Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ)。这种杂交瘤细胞既具有骨髓瘤细胞能大量无限生长繁殖的特性 ,又具有抗体形成细胞合成和分泌抗体的能力。它们是由识别一种抗原决定簇的细胞克隆所产生的均一性抗体 ,故称之为单抗。只要抗原能引起小鼠的抗体应答 ,研究者用杂交瘤技术就可获得几乎所有抗原的单抗。该项科学成就获得了 19 84年的诺贝尔生理或医学奖。有史以来 ,人们终于可能生产无限量的抗体了。

　　单抗的出现 ,给人们极大的振奋。当时的《纽约时报》将它形容为“对抗肿瘤的青霉素”。这一溢美之辞似乎很快得到了见证 ,19 82年 ,在接受单抗治疗的淋巴瘤患者中第一次出现了肿瘤缩小的现象。从此 ,单抗的传奇开始了。

　　初期临床试验的失落

　　但是 ,科研的进程似乎总是要遇到挫折的。在随后近 10年的时间中 ,研究者陆续开展了总共 25项规模不一的临床研究 ,但只治愈了 3例患者 ,于是 ,对单抗临床功效和应用前景的怀疑开始产生并很快在该研究领域蔓延开来。

　　当时研究者面临的主要问题之一是 ,在重复注射第一代单抗后 ,人类免疫系统会攻击这些单抗。因为第一代单抗是由小鼠或大鼠的Ｂ细胞产生出来的 ,这些来源于动物细胞的抗体对人类机体而言 ,其自身就是强抗原。在上世纪 9 0年代早期 ,当参加临床试验的大量患者出现发热、寒战、恶心、呕吐、低血压和呼吸困难时 ,单抗作为有效治疗手段的美好愿望似乎已经破灭了。

　　面对各种猜疑和困境 ,长期从事抗体研究的资深专家德国ＳｏｈｅｒｉｎｇＡＧ公司实验肿瘤学专家ＡｎｄｒｅａｓＭｅｎｒａｄ博士告诫同行 ,“将单抗应用于临床有很长而艰辛的路要走 ,不可急于求成”。Ｃｅ -ｓａｒＭｉｌｓｔｅｉｎ博士则将当时的研究困境归结于对单抗确切的作用方式缺乏理解所致。 19 9 9年 ,ＣｅｓａｒＭｉｌｓｔｅｉｎ博士在对单抗的初期研究总结中认识到 ,将单抗与毒素或放射性物质结合后 ,注射入人体内可能会产生更好的效果。但这些设想离将单抗成功地用于临床还有相当长的距离。

　　新技术推动单抗复兴

　　科研总是在迂回中找到前进的方向。随着分子生物学的快速发展和研究者坚持不懈的努力 ,研究者终于找到了克服单抗临床应用困难的新方法。他们发现 ,研发低免疫源性单抗、改善人抗体反应的技术是单抗药物真正进入临床的关键。研究者尝试用人类蛋白质来开发第二代单抗 ,以便于将其副作用的风险降到最低。正如Ｍｅｎｒａｄ博士所说 ,单抗的人源化使其临床问题的解决走上了正轨。此时的研究者在构建人源化抗体时 ,也已经学会怎样避免丢失其关键的结合能力。这些新技术包括嵌合体技术、人源化技术、灵长目源技术以及转基因技术。利用这些技术 ,研究者可以从小鼠或噬菌体中生产出人源化抗体。

　　相对于第一代单抗 ,第二代单抗不同程度地降低了人体对外源蛋白的抗体反应。基因工程技术的发展可以消除单抗的免疫原性 ,使单抗药物在临床上达到高剂量、反复地应用 ,从而达到治疗效果而不至于引起人对其产生免疫反应。随着完全人源化抗体这一新技术在生物化学工业中的广泛应用 ,这一领域近年来的每 5个新发现中就有一个是单抗。

　　临床功效带来广阔前景

　　从上世纪 9 0年代早期开始 ,有关单抗的临床试验开始显示出明显功效。由美国Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ/Ｉｄｅｃ公司研发的利妥昔单抗是一个重组的嵌合抗ＣＤ20的单抗 ,用于难治性的低分化或滤泡型非霍奇金氏Ｂ细胞淋巴瘤。它于 19 9 7年进入临床应用 ,标志着单抗正式进入临床治疗阶段 ,并开拓了治疗血液系统恶性肿瘤的新途径。

　　19 9 8年 ,瑞士Ｒｏｃｈｅ公司研发的曲妥组单抗 (Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ)上市。这是一个重组人源化小鼠Ｈｅｒ2受体单抗 ,用于治疗Ｈｅｒ2蛋白表达阳性的转移性乳腺癌。几年来的临床数据表明 ,这种单抗药物已经获得了显著改善患者生存质量的初步功效。

　　近年来 ,治疗血液系统恶性肿瘤的单抗研制进入了繁荣阶段。 2001年 ,德国ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ公司研发的阿来组单抗 (Ａｌｅｍｔｕｚｎｍａｂ)进入临床应用 ,该单抗是一个重组人源化大鼠ＣＤ52抗体 ,将人体的Ｂ细胞和Ｔ细胞的ＣＤ52抗原作为靶标 ,用于治疗难治性慢性淋巴细胞白血病。随后 ,用于治疗急性髓细胞白血病的卡奇霉素吉妥组单抗 (ＧｅｍｔｕｚｕｍａｂＯｚｏｇａｍｉｃｉｎ)进入临床 ,它是一个重组人源化小鼠抗ＣＤ33的单抗连接了细胞毒性药物卡奇霉素 (Ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ)。

　　单抗的研发还促进了放射免疫治疗方法的发展。 2002年初上市的用钇 - 9 0标记的放射性鼠源抗ＣＤ 20单抗──替坦异贝莫单抗 (ＩｂｒｉｔｕｍｏｍａｂＴｉｕｘｅｔａｎ)可用于治疗利妥昔单抗以及其它化疗药物治疗无效的非霍奇金氏淋巴瘤 ;碘 - 131标记的放射性鼠抗ＣＤ20单抗──碘 - 131妥司莫单抗 (ＩｏｄｉｎＩ 131Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ)治疗非霍奇金氏Ｂ细胞淋巴瘤也进入了多中心临床试验。

　　目前 ,临床用于治疗恶性肿瘤的单抗主要有两大类。其一是独立的单抗可直接启动生长抑制信号或诱导凋亡 ,或间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤的活性 ;其二是作为靶向制剂 ,通过偶联物或连接物 ,单抗不具有诱导或激活作用 ,仅作为其他活性药物的肿瘤组织靶向定位载体工具。通过单抗的靶向定位 ,在局部使代谢前体药物活化发挥抗肿瘤的作用。当前的研究进展表明 ,单抗作为单独治疗药物已被证明是有效的 ,多数情况下与常规药物或者其它单抗联合应用具有协同作用。

　　除了靶向肿瘤自身 ,单抗还可针对肿瘤病灶邻近的血管发挥作用 ,切除肿瘤的“供应线” ,从而将肿瘤“饿死”。这已经成为选择性抗血管生成药物研究的方向之一。但是 ,单抗在机体内杀死肿瘤细胞的潜在机制目前尚不清楚。

　　尽管单抗具有巨大的临床应用潜力 ,但目前临床上单抗治疗的费用仍然过于昂贵。德国ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ公司的抗体表达和纯化专家ＤｉｅｔｅｒＭｏｏｓｍａｙｅｒ博士表示 ,发现新的或改进已有的细胞株 ,可能满足单抗的高效工业化培养和生产需求 ;而最为引人注目的发展方向是通过转基因技术改造植物或动物 ,以便可以从庄稼或羊奶中获取单抗。