很多医生已经认识到基础研究与临床结合的必要性 ,但多苦于无从下手。今天介绍的我国用全反式维甲酸和三氧化二砷联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的研究 ,取得了显著疗效 ,这一成果不仅被请上国际讲坛 ,而且被国外一些机构引用于他们的临床 ,并迅速扩展到实体瘤的治疗。请大家看看高深的基础研究与具体疾病究竟是怎样结合的。

　　急性早幼粒细胞白血病 (ＡＰＬ)是ＦＡＢ分型中急性非淋巴细胞白血病 (ＡＮＬＬ)的Ｍ3亚型 ,占所有ＡＮＬＬ的 10%～ 15%。近十年的研究表明 ,ＡＰＬ是第一个联合应用全反式维甲酸(ＡＴＲＡ)、三氧化二砷 (ＡＳ2Ｏ3)和化疗取得成功的人类恶性肿瘤 ,开创了诱导分化治疗的新篇章。

　　单用化疗不理想十年前 ,治疗ＡＰＬ的主要手段是细胞毒药物化疗 ,但 80%的ＡＰＬ病人在确诊时就有明显的凝血障碍 ,以蒽环类为主的传统化疗会引发或加重已有的凝血障碍。总的来说 ,单独化疗仅能治愈 35%～ 45%的病人 ,且更易复发。

　　全反式维甲酸崭露头角 19 86年ＡＴＲＡ用于治疗ＡＰＬ。ＡＴＲＡ不是通过细胞毒作用 ,而是诱导ＡＰＬ细胞发生分化 ,使正常的多克隆造血逐步取代病态的白血病造血。此后越来越多的报道证实 ,ＡＴＲＡ可使 80%～ 9 0%的ＡＰＬ病人得到完全缓解。最初单独使用ＡＴＲＡ ,后来发现小剂量每日 20～ 25ｍｇ/ｍ2,也可达到同样疗效 ,尤其适用于不能耐受常规剂量的老年病人。其显著特征是 ,能迅速改善病人的出血倾向。用药后 ,体内可溶性纤维蛋白单体复合物 (ＳＦＭＣ)、ｄ -二聚体和ＧＭＰ - 140的含量迅速下降 ,血浆纤维蛋白原含量升高。白细胞计数在 10～ 20× 109 /Ｌ的病人 ,比计数高于 20×109 /Ｌ的病人的无病存活期长。

　　然而单用ＡＴＲＡ仍有不足首先 ,约 1/2～1/3的初发病人 ,白细胞计数会迅速上升 ,产生高白细胞血症 ,伴随维甲酸综合征甚至危及生命。其次 ,病人最终都将产生耐药性导致复发。

　　又与化疗联合应用最初是先单用Ａ -ＴＲＡ ,直到临床完全缓解 ,再用化疗。欧洲协作组对 9 3例白细胞低于 5000/μｌ的初发ＡＰＬ的研究显示 ,先ＡＴＲＡ后化疗和ＡＴＲＡ +化疗的两组病人的临床完全缓解率没有区别 ,但Ａ ＴＲＡ +化疗一组病人 2年内的复发率 ,显著低于先ＡＴＲＡ后化疗组。表明联用更能发挥化疗对ＡＴＲＡ的补充作用 ,并降低复发率。

　　分子生物学的基础研究派上用场目前常用于ＡＰＬ诊断和分类的分子生物学方法 ,分别用于检测基因组和转录水平的ＰＭＬ -ＲＡＲα融合基因。ＲＴ -ＰＣＲ是检测微小残留病最有效的工具。单用ＡＴＲＡ不能清除白血病的恶性克隆 , 75%～ 9 0%的病人在临床完全缓解时 ,ＲＴ -ＰＣＲ仍为阳性。

　　ＡＰＬ病人由于ＰＭＬ -ＲＡＲα融合蛋白同二聚体形成 ,与核受体抑制物 (ＣｏＲ)结合 ,生理浓度的维甲酸不足使ＣｏＲ解离 ,药理浓度才使抑制作用解除 ,在变异性染色体易位所致的ＰＬＺＦ -ＲＡＲα融合基因的情况下 ,联合应用Ａ ＴＲＡ和ＨＤＡＣ阻滞剂 ,可以解除其转录抑制。

　　复发仍令人棘手上海血研所及国外Ｔａｌｌ ｍａｎ等的研究也证实了这一点 :即诱导缓解和强化巩固时都使用ＡＴＲＡ的病例 ,疗效好于单用化疗者。但即便如此 ,仍有 30%～ 40%的ＡＰＬ病人在临床缓解后 5年内复发 ,且 70%～80%接受ＡＴＲＡ治疗的病人会发生高白细胞血症和维甲酸综合征 ,并仍有复发问题令人棘手。

　　如下文所讲 ,ＡＳ2Ｏ3为治疗这些复发病人提供了新的思路。

　　从传统医药里挖宝 19 9 6年 ,哈尔滨医科大学报道用纯ＡＳ2Ｏ3制剂治疗 30例ＡＰＬ初发患者和 42例复发患者 ,临床完全缓解率分别为7 3 . 3%和 52. 0%。同年 ,上海血液学研究所报道治疗 16例复发患者 ,临床完全缓解率达 9 3.7 %。随后国内更大规模的临床进一步证实了ＡＳ2Ｏ3的疗效 ,美国一个多中心研究表明 , 40例病人临床完全缓解率达到 85%。有意思的是 ,ＡＳ2Ｏ3并不引起骨髓抑制 ,ＤＩＣ和高纤溶状态也能很快得以纠正。最初使用的标准剂量28～ 42天后达到缓解 ,最近以小剂量 0. 8ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙ也能达到同样疗效 ,临床完全缓解率80%,中位诱导缓解时间 28天。

　　和ＡＴＲＡ一样 , 70%病人出现白细胞升高 ,但维甲酸样综合征并不常见 ,用地塞米松治疗同样有效。大多数复发病人的副反应很轻微 ,对症处理后很快消失。值得注意的是 ,复发病人用小剂量ＡＳ2Ｏ3的毒副作用 ,如胃肠道反应、颜面浮肿、心脏毒性等明显低于常规剂量 ,但肝功能损害两者没有明显差别。

　　按国际标准做双盲对照研究缓解后治疗和生存时间 ,Ｓｏｉｇｎｅｔ等报道 11个病人中有 8人在 2个疗程的ＡＳ2Ｏ3治疗后 ,其融合基因的ＲＴ -ＰＣＲ检测结果转为阴性。上海血液学研究所追踪 15例病人 ,有 14例在临床完全缓解后融合基因的ＲＴ -ＰＣＲ结果仍为阳性 ,强化治疗后才转为阴性。我们对 33例ＡＰＬ病人临床完全缓解后随访 8到 48个月 ,按单用化疗 ,单用ＡＳ2Ｏ3,化疗和合用分Ａ、Ｂ、Ｃ三组。总的1～ 2年无病生存率分别为 63. 6%和 41. 6%。

　　ＡＳ2Ｏ3和化疗联合使用能减少复发 ,延长生存时间。低剂量和标准剂量ＡＳ2Ｏ3治疗的 2年无病生存率无显著差别。

　　细胞凋亡理论得到最好诠释体内、体外实验均证实ＡＳ2Ｏ3有剂量依赖的双重活性 ,低浓度时诱导白血病细胞分化 ,高浓度时引发细胞凋亡。ＡＳ2Ｏ3治疗 2～ 3周后 ,病人骨髓和外周血中ＰＭＬ -ＲＡＲα融合基因阳性的中幼粒细胞和晚幼粒细胞数量增多 ,接着出现大量的凋亡细胞。

　　最令人兴奋的是 ,研究发现小剂量ＡＳ2Ｏ3也是通过调节ＰＭＬ -ＲＡＲα融合蛋白来诱导ＡＰＬ细胞分化。最近又发现ＳＵＭＯ - 1与ＰＭＬ结合是砷剂诱导ＰＭＬ蛋白或ＰＭＬ -ＲＡＲα融合蛋白降解的必需条件。因此 ,ＡＴＲＡ和ＡＳ2Ｏ3治疗效应的共同靶向蛋白是引起ＡＰＬ发病的ＰＭＬ -ＲＡＲα。

　　基础与临床结合后双赢ＡＰＬ是研究人类肿瘤的极好模型 ,也是第一个用诱导分化 /凋亡治疗取得成功的范例。ＡＰＬ具有特异的ｔ(15;17)和其他变异型染色体易位 ,导致ＰＭＬ -ＲＡＲα或Ｘ -ＲＡＲα融合基因 ,其编码的融合蛋白与核受体抑制物的结合力改变 ,在白血病发生中起重要作用。ＡＴＲＡ和ＡＳ2Ｏ3治疗ＡＰＬ有各自独特的作用机制 ,但两者也有交叉 ,即都通过影响基因转录表达网络 ,解除ＡＰＬ细胞分化阻滞。这种“靶向治疗”思路亦将应用于其他人类肿瘤的治疗。

　　联合应用ＡＴＲＡ、ＡＳ2Ｏ3和化疗三者中的任何两种 ,都能明显改善ＡＰＬ病人预后 ,但尚需不断努力。结合我们自身和国内外的研究结果 ,我们主张 :诱导缓解阶段 ,采用ＡＴＲＡ联合化疗 ;巩固 /维持治疗阶段 ,序贯使用ＡＴＲＡ、ＡＳ2Ｏ3和化疗。诱导分化在治疗ＡＰＬ中的成功应用启迪我们 ,可以通过“改邪归正”的新思路治愈肿瘤。