癌症与肿瘤的早期发现与有效治疗是长期困扰医学界的一大难题 ,尽管多年来世界各国的科学家在肿瘤治疗研究上投入了巨大的人力和财力 ,但总体来说收效甚微。对此 ,研究人员正在寻求一种十分直截了当的手段 ,即通过阻断肿瘤的血液供给来达到“饿”杀肿瘤的目的。

　　寻根未果

　　一般来说 ,对于疾病的最有效的治疗方法是在明确病因的基础上采用恰当的治疗手段 ,而至今除了极少数的肿瘤以外 ,绝大多数的肿瘤都“来路不明”。

　　起初 ,人们以为肿瘤是由于某种病毒或细菌的感染所致 ,但科学家们逐渐发现肿瘤并不像人们想像的那么简单。德国海德堡癌症研究中心的研究人员更是“一语惊人” ,强调将癌症称为“毒瘤”是不科学的 ,癌不是细菌、也不是病毒 ,癌是由于基因的突变而导致基因调控失灵 ,从而使正常细胞无序“疯长”和变异。

　　人类如果能调控基因的话 ,那么就有希望实现阻止正常细胞疯长、变异为癌细胞的可能。此后 ,更多的科学家接受了这一观点 ,即癌细胞的形成是正常细胞的变异和数目及速度的异常增殖 ,世界各国的科学家们也逐渐由此达成了共识 :要破译癌症之谜或生命之谜 ,首先要破译基因之谜。美国前总统尼克松在任时最希望办成的一件“大事”就是攻克癌症 ,尽管这一梦想由于种种原因至今尚未实现 ,但人类希冀控制癌症的脚步从来没有停止过。

　　研究人员发现 ,电离辐射和紫外线照射可以引起白血病和皮肤癌 ;多环芳烃化合物如 3,4-苯并芘可以引起肺癌 ;黄曲霉素可以诱发肝癌 ;亚硝胺可以引起各种消化道肿瘤等。但是 ,为什么我们每个人每天都在接触各种各样不同的致癌因子 ,但却并不是人人都发生肿瘤 ?越来越多的研究显示 ,绝大多数肿瘤的发生是人体染色体上“易感基因”与环境因素共同作用的结果 ,也就是说 ,在接触相同的环境条件下 ,只有易感个体更容易患肿瘤 ,因此肿瘤的发生是遗传与环境共同作用的结果。

　　20世纪肿瘤研究的热点之一是“癌基因”和“抑癌基因”。癌基因是一类影响正常细胞生长和发育的基因 ,如果癌基因发生改变或表达过量 ,就会引起细胞失控性增长 ,最终转化为恶性。 19 86年 ,癌基因发现后不久 ,人们发现了存在于细胞内的另一类基因———抑癌基因 (又称肿瘤抑制基因 )。研究人员认为 ,抑癌基因在癌的发生上与癌基因同等重要 ,甚至更为重要。如果说癌基因是难以驾驭的细胞生长加速器 ,那么抑癌基因就是这种不希望细胞生长的制动器。目前了解最多和最重要的两种抑癌基因分别是Ｒｂ基因和 ｐ53基因。目前 ,虽然在分子水平上的肿瘤研究“捷报频传” ,但对于许多肿瘤的真正致病原因仍然是个谜 ,更谈不上用于指导临床治疗了 ,这多少令临床医生们有点“心急火燎”。

　　另辟蹊径

　　在肿瘤的临床试验方面 ,传统的手术、放疗和化疗都存在一定的局限性或副作用 ,寻找一种新的简捷和安全的治疗手段上的“突破”成为肿瘤治疗研究的一个目标。研究人员发现 ,新生血管形成有其独特的形态和性质 ,并在肿瘤的发生发展和转归中起着重要的作用。肿瘤生长的一个明显特点是 ,通过刺激血管内皮细胞分泌各种生长因子 ,更进一步促使肿瘤血管疯长 ,而使癌细胞有足够的供血 ,使之恶性生长 ;反之 ,如果没有血管的生成 ,肿瘤很难长大。

　　肿瘤的生长和转移是一个依赖于血管的过程 ,通常肿瘤的直径小于 2～ 3ｍｍ时可通过肿瘤周围血管的弥散获得所需要的营养 ;肿瘤进一步增大 ,则需要新生血管的形成供给其营养。实验发现 ,若将肿瘤细胞种植于无血管的组织时 ,肿瘤不能生长 ;若将肿瘤细胞种植于血管丰富的眼睛虹膜 ,肿瘤则很快会长满全眼球 ;而当给予血管形成抑制剂时 ,肿瘤生长则受到抑制。早在 19 71年 ,美国科学家Ｆｏｌｋｍａｎ等就提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长 ,防止肿瘤的转移。肿瘤内的血管分布常常是无序的、不受控制的 ,因而肿瘤内血管形成常呈锐角弯曲或螺旋形。肿瘤内血管易渗漏 ,造成组织水肿 ,使肿瘤形态增大。根据这一假说 ,研究人员另辟蹊径 ,希望通过切断血管、断绝肿瘤的血液供给便可能阻断肿瘤的生长 ,达到阻止肿瘤血管疯长的目的 ,并最终使癌细胞“断奶” ,饥饿死亡。

　　新发现寻求突破

　　因为在肿瘤的生长和转移过程中 ,肿瘤血管的生成是必需的 ,这就使人们对与新血管生成和肿瘤血管成熟有关的前血管生成因子进行了大量的研究。有关血管生成方面的研究和许多重要的肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成因子先后被发现 ,这也使针对各种血管生成调节因子的靶向药物研究方兴未艾。

　　肿瘤血管生成是由肿瘤血管生成因子的正向调节和抗肿瘤血管生成因子的负向调节共同来调控的 ,目前已发现 20多种肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成因子 ,如ＶＥＧＦ、ＴＧＦ等因子能促进新生血管生成 ,而Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ、ＩＬ2等因子则可抑制新生血管生成。研究发现 ,血管内皮生长因子 (ＶＥＧＦ)是肿瘤诱导血管生成过程中一个主要的调节因子 ,它可选择性刺激内皮细胞分裂 ,并能增加微血管的通透性 ,通过阻断ＶＥＧＦ的翻译和转录过程可使它的产生受到抑制。因此 ,如果能将ＶＥＧＦ受体基因转移到癌组织中 ,就有可能达到抑制肿瘤生长的目的。

　　抗血管生成治疗不同于常规的化疗和放疗或其它基因疗法 ,具有很多优点 ,如高效低毒 ,不易产生耐药性 ,不受肿瘤细胞周期的影响 ,容易寻找到靶向血管 ;特别是在治疗过程中对血管的有限损伤就可造成大量肿瘤细胞的生长抑制 ,不会对骨髓和造血器官产生毒性 ;同时 ,肿瘤抗血管生成治疗可用于多种恶性肿瘤的治疗 ,具有广谱性 ,已经显示出了良好的应用前景。

　　近年来 ,抗肿瘤血管生成药物研究进展非常迅速 ,全世界大约有 75种抗血管药物进入了临床试验阶段 ,大多数处于Ｉ期或Ⅱ期临床试验阶段 ,其中至少有 12种已进入或已完成了Ⅲ期临床试验 ,即将上市。临床试验的抗肿瘤血管药主要围绕直接抑制内皮细胞的药物、抑制血管生成因子活化的药物、基质蛋白酶抑制剂等几个方面展开。虽然目前抗血管生成治疗还处于实验室研究和临床试验阶段 ,还很难全面评价其临床应用价值 ,但随着血管生成和肿瘤发生机制的深入研究以及抗血管生成药物不断开发和深入研究 ,抗血管生成治疗将成为继化疗、放疗、免疫治疗后一种新的肿瘤治疗方法。